Het gebruik van omega-3-vetzuren in de preventie van cardiovasculaire events

Achtergrond

Omega-3-vetzuren zijn meervoudig- onverzadigde vetzuren. Ze worden via de voeding ingenomen. De belangrijkste omega-3- vetzuren in voedsel zijn docosahexa-eenzuur (DHA) en eicosapenta-eenzuur (EPA), beide vooral aanwezig in vette vis (o.a. makreel, haring, witte tonijn, sardines, zalm). De interesse voor omega-3-vetzuren komt onder andere voort uit de observatie dat de incidentie van cardiovasculaire aandoeningen laag is in populaties die veel vette vis eten, bv. bepaalde Eskimostammen.

Evidentie

Op basis van farmacodynamische studies, epidemiologische studies en studies met intermediaire eindpunten is gesuggereerd dat omega-3-vetzuren, in de vorm van vette vis, in de vorm van aangerijkte voeding, of in de vorm van een supplement (meestal gezuiverde DHA en/of EPA, vaak onder vorm van ethylesters), een gunstig effect hebben in de cardiovasculaire preventie.

Wat tonen de gerandomiseerde studies met klinische eindpunten, uitgevoerd met supplementen op basis van omega-3-vetzuren? De grote gerandomiseerde studies tot nu toe zijn:

• De GISSI-prevenzione-studie [ Lancet 1999; 354: 447-55] en de GISSI-HF-studie [ Lancet 2008; 372: 1223-30], beiden met gebruik van 850 à 882 mg p.d. EPA/DHA in verhouding 1,2:1, overeenkomend met de samenstelling van Omacor®.
• De JELIS-studie [ Lancet 2007; 369: 1090-8 ], met gebruik van EPA 1,8 g p.d.

In deze drie studies werd t.o.v. de klassieke behandeling een gering, bijkomend voordeel gezien van omega-3-vetzuren op de cardiovasculaire morbiditeit en/of mortaliteit. De verschillen waren statistisch significant.

• GISSI-prevenzione-studie (studie over 3,5 jaar bij patiënten na recent myocardinfarct, de meesten met behouden linkerventrikelfunctie). Optreden van het primair eindpunt (combinatie van overlijden, en niet-fataal myocardinfarct en cerebrovasculair accident): 12,6% (omega-3-vetzuren) versus 13,9% (placebo) [Number Needed to Treat of NNT = 81].
• GISSI-HF-studie (studie over 4 jaar bij patiënten met chronisch hartfalen door eender welke oorzaak die reeds optimaal werden behandeld, zie Folia februari 2009 ). Optreden van de primaire eindpunten:
  • overlijden door eender welke oorzaak: 27% (omega-3-vetzuren) versus 29% (placebo) [NNT = 56];
  • overlijden door eender welke oorzaak of hospitalisatie om cardiovasculaire redenen: 57% (omega-3-vetzuren) versus 59% (placebo) [NNT = 44].
• JELIS-studie (studie over 4,6 jaar, vooral bij patiënten in primaire preventie, Japanse populatie). Optreden van het primair eindpunt (combinatie van plotse cardiale dood, fataal en niet-fataal myocardinfarct, onstabiele angor, angioplastie, stent, coronaire bypass): 2,8% (omega-3-vetzuren + statine) versus 3,5% (statine alleen) [NNT = 150].

Het is op basis van de GISSI-prevenzione-studie dat de specialiteit op basis van omega-3-vetzuren (Omacor®) is geregistreerd als aanvullende behandeling in de secundaire preventie van myocardinfarct.

Daarnaast zijn er meerdere kleinschaliger gerandomiseerde studies, met wisselende resultaten.

Er verschenen ook systematische overzichten van gerandomiseerde gecontroleerde studies, o.a. van de Cochrane Collaboration , en in de British Medical Journal.

• Het besluit in het overzicht van de Cochrane Collaboration (met inclusie van de GISSI-prevenzione-studie en van gerandomiseerde studies over dieet op basis van vis, bv. de DART-studies) is dat het niet duidelijk is dat omega-3-vetzuren de totale mortaliteit of het risico van cardiovasculaire events beïnvloeden.
• Het besluit in de British Medical Journal (met inclusie van de GISSI-prevenzione-studie en de JELIS-studie) is dat supplementen op basis van omega-3-vetzuren geassocieerd waren met een daling van de cardiale sterfte, maar niet met een daling van de totale mortaliteit of van het risico van aritmie-gerelateerde events (nood voor implanteerbare defibrillator, plotse cardiale dood).

Enkele opmerkingen bij de studies

• Gezien de wisselende samenstelling van de preparaten op basis van omega-3-vetzuren in de studies, is de optimale formulering (hoeveelheid EPA en/of DHA) niet duidelijk.
• Er is momenteel geen evidentie dat het gunstig effect dat in sommige studies wordt gezien, dosis-afhankelijk is.
• Er zijn aanwijzingen van publicatiebias, d.w.z. dat vooral studies met gunstige resultaten gepubliceerd werden.
• Het is niet duidelijk in hoeverre omega-3-vetzuren bijkomende voordelen bieden bij patiënten na recent myocardinfarct die reeds optimaal worden behandeld (in de GISSI-Prevenzione-studie kregen bijvoorbeeld slechts weinig patiënten een statine), of bij patiënten die reeds geruime tijd geleden een myocardinfarct hebben doorgemaakt.
• Er is vooropgesteld dat het effect van omega-3- vetzuren te verklaren zou zijn door een antiaritmisch effect. De resultaten van het systematisch overzicht in de British Medical Journal en van een recente placebo- gecontroleerde gerandomiseerde studie, de OMEGA-studie- waarin geen effect werd gezien van omega-3-vetzuren op de incidentie van plotse cardiale dood – doen twijfel rijzen over deze hypothese.

Wat zeggen de aanbevelingen?

• In de richtlijn van de European Society of Cardiology (ESC, 2007) over cardiovasculaire preventie wordt aanbevolen om in primaire en secundaire preventie "het eten van vis (bij voorkeur vette vis) aan te moedigen", en wordt besloten dat "vette vis en omega-3-vetzuren het risico van fatale cardiovasculaire events mogelijk verminderen". In de ESC-richtlijn over myocardinfarct (2008) wordt aanbevolen bij patiënten na acuut myocardinfarct "de consumptie van omega-3-vetzuren (vette vis) te verhogen", en wordt "een supplement van 1 g visolie per dag aanbevolen bij patiënten die weinig vette vis eten."
• In de aanbevelingen van NICE over secundaire preventie na myocardinfarct is het advies als volgt. "Inname van minstens 7 g omega-3-vetzuren per week (2 tot 4 porties vette vis per week) is aanbevolen. Bij patiënten die binnen de 3 maanden een myocardinfarct hebben doorgemaakt en die geen vette vis wensen te eten, kan een preparaat op basis van omega-3-vetzuren (zoals gebruikt in de GISSI-Prevenzione-studie) overwogen worden. Bij patiënten die meer dan 3 maanden tevoren een myocardinfarct hebben doorgemaakt is routinematig starten van een supplement op basis van omega-3-veturen niet aanbevolen."

Enkele referenties

Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R et al.: European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the European society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14(Suppl 2) : S1-S113

Hooper L, Harrison RA, Summerbell CD, Moore H, Worthington HV, Ness A et al.: Omega 3 fatty acids for prevention and treatment of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2004; 4Art. No.:CD003177. DO

Lavie CL, Milani RV, Mehra MR, Ventura HO.: Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular diseases. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 585-94

Léon H, Shibata MC, Sivakumaran S, Dorgan M, Chatterley T en Tsuyuki RT.: Effect of fish oil on arrythmias and mortality: systematic review. Brit Med J 2008; 337: a2931 , met editorial: Brunner E en Iso H.: Fish oil and secondary prevention of cardiovascular disease. Brit Med J 2008; 337: a2541

Post Myocardial Infarcion. Secondary Prevention in primary and secondary care for patients following a myocardial infarction. Full gudeline- finale version may 2007; via http://guidance.nice.org.uk/CG48/Guidance/pdf/English

The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2008; 29: 2909-45