De Transparantiefiches: een update

ADHD

• Is ADHD bij kinderen dezelfde aandoening als ADHD bij volwassenen¹? In een 40 jaar durende cohortstudie bij 1.037 deelnemers in Nieuw Zeeland voldeed 95% van de deelnemers die als kind de diagnose ADHD kregen, op volwassen leeftijd niet meer aan de diagnostische criteria van ADHD. Omgekeerd had slechts 10% van de volwassenen met een diagnose van adult ADHD een voorgeschiedenis van ADHD in de kindertijd. De diagnose adult ADHD werd even vaak bij vrouwen als bij mannen gesteld. Deze verrassende bevindingen dienen verder te worden onderzocht en kunnen nieuwe inzichten brengen over de etiologie en de aanpak van ADHD op volwassen leeftijd^{1, 2}.
• Atomoxetine is werkzamer dan placebo in de behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten. Dit wordt bevestigd door een meta-analyse van 25 kortdurende RCT’s met in totaal 3.928 deelnemers3. Bij 40% van de patiënten blijven er echter belangrijke residuele ADHDsymptomen bestaan. Ongewenste psychiatrische effecten zijn frequent. Vergelijkende studies tussen atomoxetine en methylfenidaat zijn schaars en niet eenduidig^{3, 4}. Om de plaats van atomoxetine in de behandeling van ADHD te bepalen, zijn meer vergelijkend onderzoek met andere centrale stimulantia, bv. methylfenidaat, nodig, en studies van langere duur. Daarnaast zou het nuttig zijn om de subgroep van patiënten die weinig antwoord vertonen op atomoxetine, verder te identificeren, en te achterhalen wat het effect is van atomoxetine bij patiënten die geen verbetering ervaren met methylfenidaat⁴.

Angststoornis

• Een meta-analyse vergeleek de gegevens over de werkzaamheid van antidepressiva bij angststoornissen in registratiedossiers ingediend bij de Amerikaanse Food and Drug Administration met deze gevonden in wetenschappelijke publicaties⁵. Hieruit bleek dat het effect van antidepressiva bij angststoornissen in de gepubliceerde literatuur overdreven positief voorgesteld wordt als gevolg van publicatiebias, het niet rapporteren van negatieve resultaten en het onterecht trekken van positieve conclusies op basis van statistisch niet-significante resultaten^{5, 6}.

Dementie

• De resultaten van een Canadese case-control studie bij ca. 1.800 ouderen suggereren dat langdurig gebruik (drie maanden of langer) van benzodiazepines een risicofactor is voor het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Een oorzakelijk verband kan in dit type studie echter niet vastgesteld worden: benzodiazepines worden immers vaak voorgeschreven bij slapeloosheid of angst, klachten die een voorbode kunnen zijn van een dementieel syndroom^{7, 8}. In elk geval hebben benzodiazepines een nadelig effect op het geheugen, en bij ouderen moet de nodige voorzichtigheid aan de dag gelegd worden, met een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen⁹.
• Een nieuwe Cochrane Review includeert 13 RCT’s met in totaal 9.615 patiënten over geïndividualiseerde planning en coördinatie van de zorg in de thuissituatie (case management)¹⁰. Men besluit dat er enig bewijs is dat case management kan zorgen voor een vermindering van definitieve institutionalisering op middellange termijn; er is geen invloed op mortaliteit en op ziekenhuisopnames, en evenmin op depressie, functionele capaciteiten en cognitieve functies van de patiënt. De impact op het welzijn van de mantelzorger is niet eenduidig. Meer studies zijn nodig om te achterhalen welke aspecten van case management geassocieerd zijn aan een verbetering van de eindpunten¹⁰.
• Een nieuwe systematische review van 33 RCT’s bevestigt dat bepaalde niet-medicamenteuze interventies agitatie bij personen met dementie doen verminderen. Vooral opleiding van het verzorgend personeel in verzorgingsinstellingen vermindert agitatie bij dementerenden tijdens en tot minstens zes maanden na de interventie; het gaat over opleidingen omtrent person-centred care en communicatievaardigheden en dementia care mapping (DCM). Groepsactiviteiten, muziektherapie en sensorische interventie (zoals snoezeltherapie) verminderen agitatie zolang deze activiteiten plaatsvinden. Een positief resultaat is enkel aangetoond in woonzorgcentra en het effect is meestal beperkt¹¹. Er is weinig informatie over een effect op langere termijn. Een gedragstherapeutische interventie bij mantelzorgers in de thuissituatie heeft geen invloed op ernstige agitatie bij de dementerenden; aromatherapie heeft geen (eenduidig) effect op agitatie; lichttherapie heeft evenmin een positieve invloed op agitatie, en kan de agitatie soms verergeren^11-13.
• Een verhoogd risico van overlijden bij gebruik van antipsychotica bij oudere dementerenden werd reeds eerder gerapporteerd in observationeel onderzoek. In een nieuwe retrospectieve observationele studie14 waren er binnen de 180 dagen na het opstarten van haloperidol, 3,8% meer overlijdens dan wanneer niet gestart werd met medicatie. Dit komt overeen met een number needed to harm (NNH) van 26. Met risperidon bedroeg, in vergelijking met het niet starten van een geneesmiddel, de risicoverhoging van overlijden binnen de 180 dagen 3,7% (NNH 27); met olanzapine was dit 2,5% (NNH 40) en met quetiapine 2,0% (NNH 50). Quetiapine lijkt dus geassocieerd aan een lager risico dan andere atypische antipsychotica, maar is mogelijk minder werkzaam bij agitatie en psychose¹⁵. In verband met de atypische antipsychotica blijkt een hogere dosis geassocieerd aan een hoger mortaliteitsrisico. Hoewel in de analyses werd gecorrigeerd voor een groot aantal verstorende factoren (confounders, onder meer comorbiditeit en delirium op het moment van starten van het antipsychoticum), kan men uit een observationele studie niet besluiten tot een oorzakelijk verband, noch over de grotere veiligheid van bepaalde producten.

Dermatomycose

Voor de preventie van recidieven van pityriasis versicolor wordt ketoconazol, seleniumsulfide of zinkpyrithion via lokale behandeling 1 à 4 maal per maand aangeraden. Deze aanbevelingen zijn echter weinig onderbouwd. Bij recidieven met uitgebreide letsels die niet reageren op lokale preventieve behandeling kan een profylactische orale behandeling met itraconazol overwogen worden. Op basis van gegevens uit een placebogecontroleerde RCT bij 209 patiënten moet men 4 patiënten gedurende 6 maanden met itraconazol oraal behandelen om één extra recidief-episode te voorkomen bij 1 patiënt^{16, 17}.

Type 2-diabetes

• In de Belgische SKP’s wordt metformine gecontra-indiceerd vanaf een creatinineklaring van < 45 ml/min of < 60 ml/min, afhankelijk van de SKP van de betrokken specialiteit. De recente Franse¹⁸ en Nederlandse¹⁹ aanbevelingen geven geen contra-indicatie voor metformine bij een creatinineklaring tussen 30 en 60 ml/min, maar adviseren een aanpassing van de dosis, met meer regelmatige controle van de nierfunctie en specifieke aandacht voor situaties waarbij het risico van verslechtering van de nierfunctie kan verhogen. In de aanbevelingen is gebruik van metformine gecontra-indiceerd wanneer de klaring daalt tot beneden 30 ml/min. Een recente systematische review²⁰ ondersteunt deze aanbevelingen. De auteurs analyseerden 65 publicaties (waarvan slechts één RCT) in verband met het gebruik van metformine bij patiënten met nierinsufficiëntie. Ze tonen dat de metformine-serumconcentraties meestal binnen therapeutische grenzen blijven, en dat de lactaatconcentraties niet verhoogd zijn wanneer metformine gebruikt wordt bij patiënten met een eGFR tussen 30 en 60 ml/min. Hoewel deze gegevens vooral afkomstig zijn uit observationele studies of geneesmiddelenbewaking, is volgens de auteurs het voorschrijven van metformine bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie verantwoord.^{21, 22}
• Naar aanleiding van de ACCORD-studie, die geen klinisch voordeel toonde van een intensieve systolische bloeddrukcontrole (streefwaarde < 120 mmHg) bij diabetici met hoog cardiovasculair risico, werden de bloeddrukstreefwaarden voor diabetici in de aanbevelingen gewijzigd en afgestemd op de bloeddrukstreefwaarden voor hypertensie in het algemeen (<140/90 mmHg). Of deze aanpassing geldig is, is nog steeds onderwerp van discussie^23,24. Een belangrijke meta-analyse (aantal studies=40 / aantal patiënten=100.354) over dit onderwerp werd recent gepubliceerd²⁵. Deze analyse bestudeerde de mogelijke associatie van een antihypertensieve behandeling met micro- en macrovasculaire events bij type 2-diabetes. De globale analyse van de resultaten toont dat door hypertensieve diabetici te behandelen met een antihypertensivum, er een vermindering is van het risico van totale mortaliteit, cardiovasculaire aandoeningen, coronairlijden, CVA, retinopathie en albuminurie. De auteurs analyseerden ook het effect van de antihypertensieve behandeling in functie van de systolische bloeddruk van de patiënten op het ogenblik van de inclusie in de studie, en in functie van de systolische bloeddruk bereikt op het einde van de interventie. Wanneer de patiënten een systolische bloeddruk van ≥ 140 mmHg hadden op het ogenblik van inclusie in de studie, was de antihypertensieve behandeling gunstig voor alle hierboven vermelde evaluatiecriteria. Daarentegen was voor patiënten die bij inclusie een systolische bloeddruk van < 140 mmHg hadden of bij wie de systolische bloeddruk op het einde van de studie lager was dan 130 mmHg, er enkel een gunstig effect op CVA en albuminurie. Gunstige effecten van een antihypertensieve behandeling lijken dus vooral aangetoond bij patiënten met een systolische bloeddruk van minstens 140 mmHg bij de aanvang van de studie. Er is een verdere vermindering van het risico van CVA bij de groep met de striktere bloeddrukcontrole, maar ten koste van een verhoging van het risico van ernstige ongewenste effecten.

Seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis (hooikoorts)

Een systematische review en meta-analyse onderzocht de werkzaamheid van sublinguale desensibilisatie bij seizoensgebonden allergische rhinitis veroorzaakt door graspollen (13 RCT’s met in totaal 4.659 patiënten)²⁶. Hoewel sublinguale desensibilisatie in vergelijking met placebo een statistisch significante verbetering toont op een symptoomscore en een score voor gebruik van andere hooikoortsmedicatie, valt de klinische relevantie van dit verschil te betwijfelen. De winst met sublinguale desensibilisatie bedraagt, in vergelijking met placebo, minder dan 1 punt op een symptoomscore van 0 tot 18 of 21 punten, en de winst op vlak van medicatiegebruik is klein. Eénenzestig procent van de patiënten die sublinguale therapie gebruikten, vertoonden ongewenste effecten die toegeschreven werden aan de behandeling, tegenover 21% van de placebogebruikers. De meest voorkomende ongewenste effecten zijn een jeukend of brandend gevoel in de mond en gastro-intestinale klachten²⁷.

Slapeloosheid

• De werkzaamheid van cognitieve gedragstherapie bij primaire slapeloosheid wordt bevestigd in een meta-analyse van 20 studies (1.162 patiënten, gemiddelde leeftijd 56 jaar)^{28, 29}.
• Een meta-analyse concludeert dat cognitieve gedragstherapie ook werkzaam is wanneer de slaapklachten gerelateerd zijn aan een andere aandoening zoals depressie of pijn (secundaire slapeloosheid). Van de patiënten die cognitieve gedragstherapie kregen, vertoonde 36% geen slapeloosheid meer op het einde van de behandeling, in vergelijking met 17% in de controlegroep. Er werd ook een positief effect van de behandeling vastgesteld op de aandoening waaraan de slapeloosheid gerelateerd was, met een groter effect bij psychiatrische dan bij medische comorbiditeit. Het effect op de slaapkwaliteit bleef in de verschillende studies minstens 3 à 12 maanden na het stopzetten van de behandeling behouden. Publicatiebias kan niet uitgesloten worden^{30, 31}.
• Een kleine RCT onderzocht een groepsinterventie gebaseerd op mindfulness (mindful awareness practices for daily living) bij 49 ouderen met slapeloosheid en vond meer verbetering in de subjectieve slaapkwaliteit en het dagelijks functioneren na deze interventie in vergelijking met een controlegroep die enkel voorlichting over slaap gekregen had^{32, 33}. De resultaten zijn beloftevol, aangezien de methode ook toepasbaar is bij minder mobiele ouderen³².
• Om te onderzoeken hoe patiënten nog beter gemotiveerd kunnen worden bij het afbouwen van benzodiazepines, werd in een RCT bij langdurige gebruikers uit 21 eerstelijnspraktijken in Spanje afbouwadvies met schriftelijke instructies vergeleken met afbouwadvies met tweewekelijkse opvolgconsulten, en met een controlegroep die enkel gangbare zorg kreeg³⁴: in beide interventiegroepen was 45% van de patiënten gestopt na 12 maanden, versus 15% in de groep die gangbare zorg kreeg.
• Een Cochrane Review onderzocht het effect van diverse niet-medicamenteuze interventies geassocieerd aan de afbouw van benzodiazepines. Het toevoegen van cognitieve gedragstherapie resulteert in een grotere stopkans op korte termijn, maar heeft op lange termijn geen meerwaarde. Er is onvoldoende evidentie om het gebruik van motivational interviewing (waarbij via specifieke gesprekstechnieken getracht wordt de motivatie om te stoppen te verhogen) aan te raden. De evidentie suggereert dat de huisarts die problematisch benzodiazepinegebruik bij zijn patiënten wil aanpakken, beter een brief op maat van de individuele patiënt verstuurt dan een standaardbrief^{35, 36}.

Urine-incontinentie

Een recent artikel over mirabegron geeft deze β₃-adrenoceptoragonist een beperkte plaats in de aanpak van urine-incontinentie³⁷. Vergeleken met placebo hebben patiënten met mirabegron één mictie- en één incontinentie-episode minder per 48 uur. Er is geen significant verschil in werkzaamheid aangetoond in de vergelijkende studies met tolterodine of solifenacine. Typische anticholinerge ongewenste effecten waaronder monddroogte, zijn minder frequent met mirabegron. De belangrijkste ongewenste effecten zijn hartritmestoornissen, een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk, urineweginfecties, urolithiasis en soms ernstige huidreacties.

Voorkamerfibrillatie

• De auteurs van een meta-analyse van 10 RCT’s besluiten dat bij patiënten ouder dan 75 jaar nieuwe orale anticoagulantia vergeleken met een conventionele behandeling, niet geassocieerd zijn aan een verhoogd risico van bloedingen³⁸. In de preventie van CVA of systemische embolie zijn nieuwe orale anticoagulantia bij ouderen met voorkamerfibrillatie (4 RCT’s) beperkt werkzamer dan een conventionele behandeling. Aangezien de patiënten in deze RCT’s minder comorbiditeit hadden en minder polyfarmacie vertoonden dan de meeste ouderen in de dagelijkse praktijk, benadrukken de auteurs om voorzichtig te blijven bij ouderen met comorbiditeit, zeker bij nierinsufficiëntie en laag lichaamsgewicht.
• Een retrospectieve cohortstudie vergeleek gedurende 14 maanden het bloedingsrisico van dabigatran met warfarine bij patiënten met een recente diagnose van voorkamerfibrillatie39. Vergeleken met warfarine geeft dabigatran een hoger risico op het totale aantal bloedingen en op majeure, gastro-intestinale en urogenitale bloedingen. Het risico van een intracraniële bloeding is lager met dabigatran. Er werd geen onderscheid gemaakt tussen hoge en lage doses dabigatran. Hoewel deze resultaten gedeeltelijk consistent zijn met de resultaten uit de RE-LY studie (toename van het aantal gastro-intestinale bloedingen en afname van het aantal intracraniële bloedingen) spreekt deze studie eerder observationeel onderzoek tegen dat geen toename van het aantal bloedingen toonde. Deze studie met patiënten die representatief zijn voor de dagelijkse praktijk nuanceert de resultaten van RCT's en geeft een realistischer beeld³⁹.
• Idarucizumab, een monoklonaal antilichaam, is in een fase 1-studie met 47 gezonde vrijwilligers onderzocht als mogelijk antidotum voor dabigatran⁴⁰. Uit stollingstesten (secundair eindpunt) blijkt dat dit antilichaam onmiddellijk het antitrombotisch effect van dabigatran blokkeert. Er werden geen belangrijke ongewenste effecten (primair eindpunt) vastgesteld. Deze resultaten zijn hoopgevend maar moeten nog bevestigd worden in grotere fase 3-studies bij patiënten die representatief zijn voor de dagelijkse praktijk.
• Een RCT vergeleek katheterablatie met antiaritmica bij 127 patiënten met symptomatische paroxismale voorkamerfibrillatie⁴¹. De geïncludeerde patiënten waren nog niet behandeld met antiaritmica en waren gemiddeld 55 jaar. Na 2 jaar waren er minder patiënten met een gedocumenteerd recidief van atriale tachyaritmie in de ablatiegroep (54,5%) vergeleken met de antiaritmicagroep (72,1%). Er was geen verschil in levenskwaliteit tussen beide groepen. In de ablatiegroep onderging 13,6 % een tweede ablatie en er trad bij 9% van de patiënten een ernstig ongewenst effect op, voornamelijk pericardtamponade.
• De auteurs van een meta-analyse onderzochten op basis van individuele patiëntengegevens uit 10 RCT’s de werkzaamheid van β-blokkers bij patiënten met hartfalen én voorkamerfibrillatie42. Bij patiënten met hartfalen en een sinusaal ritme geven β-blokkers een significante reductie van de mortaliteit, wat niet het geval is bij patiënten met hartfalen en voorkamerfibrillatie. Deze vaststelling gold voor verschillende subgroepen met hartfalen en voorkamerfibrillatie wat ook de ernst van hartfalen, de hartfrequentie, de linkerventrikel-ejectiefractie en de leeftijd was. De auteurs besluiten dat β-blokkers niet noodzakelijk als eerste keuze moeten beschouwd worden bij hartfalen en voorkamerfibrillatie. In commentaarstukken^{43, 44} worden de beperkingen van deze meta-analyse opgesomd maar wordt de plaats van β-blokkers in de aanpak van hartfalen met of zonder voorkamerfibrillatie niet ter discussie gesteld.
• Een aantal observationele studies en meta-analyses hebben digoxine in verband gebracht met een verhoogd risico van mortaliteit. Een recente systematische review met meta-analyse onderzocht dit risico zowel in observationele studies als in RCT’s⁴⁵. Terwijl de meta-analyse van de observationele studies, ook na correctie voor confounders, een verhoogde mortaliteit toont, wordt met de gegevens van de RCT’s met digoxine geen verhoogd risico van mortaliteit gezien, wel een verlaging van het risico van ziekenhuisopname.

Benigne prostaathypertrofie, fluor vaginalis: over deze onderwerpen verschenen in het afgelopen jaar geen gegevens die een vermelding in de Folia vereisen.

Zoekmethodologie

Er werd geopteerd om systematisch een aantal 'evidence-based' bronnen te raadplegen die gemakkelijk toegankelijk en niet-disciplinegebonden zijn.

Als eerste bron nemen we 'Clinical Evidence' en de 'Cochrane Library', waarbij resultaten van gerandomiseerde studies, meta-analyses en systematische overzichten worden verzameld.

Als tweede bron raadplegen we volgende tijdschriften die aangesloten zijn bij de International Society of Drug Bulletins en gespecialiseerd zijn in het geven van onafhankelijke geneesmiddeleninformatie: Arzneimittelbrief, Arznei-Telegramm, Australian Prescriber, Drug and Therapeutics Bulletin, Pharma Selecta, La Revue Prescrire.

Om belangrijke recente studies niet te missen, worden de laatste jaargangen nagekeken van zes medische toptijdschriften (BMJ, Lancet, JAMA, N Eng J Med, JAMA Intern Med, Ann Intern Med) en van journal clubs: tijdschriften die kritisch commentaar geven op de resultaten van gerandomiseerd onderzoek (Folia Pharmacotherapeutica, Evidence Based Medicine, Evidence Based Mental Health, ACP Journal Club, Minerva, NEMJ Journal Watch, Physicians First Watch, NICE Med Evid Comm).

De informatie uit bovenstaande bronnen wordt getoetst aan een aantal nieuw verschenen of geüpdatete nationale en internationale richtlijnen (Domus Medica, SSMG, KCE, Duodecim (vanaf 2016), SIGN, NICE, CKS, HAS, NHG).

Referenties

1 Moffitt TE, Houts R, Asherson P, et al.: Is Adult ADHD a Childhood-Onset Neurodevelopmental Disorder? Evidence From a Four-Decade Longitudinal Cohort Study. Am J Psychiatry 2015; :appiajp201514101266, May 22. DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.14101266.

2 Yager J.: How related are adult and childhood ADHD. NEJM Journal Watch 2015;, May 22. Comment on: Moffitt TE, Houts R, Asherson P, et al.: Is Adult ADHD a Childhood-Onset Neurodevelopmental Disorder? Evidence From a Four-Decade Longitudinal Cohort Study. Am J Psychiatry; 2015 :appiajp201514101266, May 22. DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.14101266.

3 Schwartz S, Correll CU.: Efficacy and safety of atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a comprehensive meta-analysis and metaregression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014; 53: 174-87 , Feb. DOI: 10.1016/j.jaac.2013.11.005.

4 Ghuman JK, Hutchison SL.: Atomoxetine is a second-line medication treatment option for ADHD. Evid Based Ment Health 2014; 17: 108 , Nov. Comment on: Schwartz S, Correll CU.: Efficacy and safety of atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a comprehensive meta-analysis and metaregression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014; 53: 174-87 , Feb. DOI: 10.1016/j.jaac.2013.11.005, DOI: 10.1136/eb-2014-101805.

5 Roest AM, de Jonge P, Williams CD, et al.: Reporting Bias in Clinical Trials Investigating the Efficacy of Second-Generation Antidepressants in the Treatment of Anxiety Disorders: A Report of 2 Meta-analyses. JAMA Psychiatry 2015; , Mar 25. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2015.15.

6 McCarthy M.: Publication bias skewed results of anxiety drug treatment trials, study finds. BMJ 2015; 350: h1948 . DOI: 10.1136/bmj.h1948.

7 Billioti de Gage S, Moride Y, Ducruet T, et al.: Benzodiazepine use and risk of Alzheimer's disease: case-control study. BMJ 2014; 349: g5205 , September 9. DOI: 10.1136/bmj.g5205.

8 Yaffe K, Boustani M.: Benzodiazepines and risk of Alzheimer's disease. BMJ 2014; 349: g5312 , September 9. DOI: 10.1136/bmj.g5312.

9 Kmietowicz Z.: Benzodiazepines may be linked to Alzheimer's disease, study finds. BMJ 2014; 349: g5555 . DOI: 10.1136/bmj.g5555.

10 Reilly S, Miranda-Castillo C, Malouf R, et al.: Case management approaches to home support for people with dementia. Cochrane Database Syst Rev 2015; 1 :CD008345. DOI: 10.1002/14651858.CD008345.pub2.

11 Livingston G, Kelly L, Lewis-Holmes E, et al.: Non-pharmacological interventions for agitation in dementia: systematic review of randomised controlled trials. Br J Psychiatry 2014; 205: 436-42 , Dec. DOI: 10.1192/bjp.bp.113.141119.

12 Passmore MJ.: Management of dementia-related agitation: between the devil and the deep blue sea. Evid Based Ment Health 2015; 18: 29 , Feb. DOI: 10.1136/eb-2014-101931.

13 Lim LS.: Review: In patients with dementia who live in care homes, some nondrug interventions reduce agitation. ACP Journal Club 2015; 162: 3 . Comment on: Livingston G, Kelly L, Lewis-Holmes E, et al.: Non-pharmacological interventions for agitation in dementia: systematic review of randomised controlled trials. Br J Psychiatry 2014; 205: 436-42 , Dec. DOI: 10.1192/bjp.bp.113.141119.

14 Maust DT, Kim HM, Seyfried LS, et al.: Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm. JAMA Psychiatry 2015; Mar 18. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2014.3018.

15 Dubovsky S.: Mortality risks of specific antipsychotics in dementia. J Watch 2015; April 2. Comment on: Maust DT, Kim HM, Seyfried LS, et al.: Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of Death in Patients With Dementia: Number Needed to Harm. JAMA Psychiatry 2015; Mar 18. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2014.3018.

16 Renati S, Cukras A, Bigby M.: Pityriasis versicolor. BMJ 2015; 350: h1394 . DOI: 10.1136/bmj.h1394.

17 Faergemann J, Gupta AK, Al Mofadi A, et al.: Efficacy of itraconazole in the prophylactic treatment of pityriasis (tinea) versicolor. Arch Dermatol 2002; 138: 69–73 , Jan.

18 HAS.: Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. 2013;. Janvier.

19 Rutten GE, De Grauw WJ, Nijpels G.: NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013; 10 .

20 Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, et al.: Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA 2014; 312: 2668-75 , Dec 24-31. DOI: 10.1001/jama.2014.15298.

21 Scheen AJ.: Metformin should not be contraindicated in patients with type 2 diabetes and mild to moderate renal impairment. Evid Based Med 2015; 20: 115 Jun. Comment on: Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, et al.: Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA 2014; 312: 2668-75 Dec 24-31. DOI: 10.1001/jama.2014.15298, DOI: 10.1136/ebmed-2015-110184.

22 Anonymous.: Time to reconsider metformin in CKD? Drug Ther Bull 2015; 53: 26–7.

23 Wise J.: High blood pressure is linked to increased risk of diabetes. BMJ 2015; 351: h5167 . Comment on: Emdin CA, Anderson SG, Woodward M, et al.: Usual Blood Pressure and Risk of New-Onset Diabetes: Evidence From 4.1 Million Adults and a Meta-Analysis of Prospective Studies. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 1552-62 , Oct 6. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.07.059, DOI: 10.1136/bmj.h5167.

24 Rabi DM, Padwal R, Tobe SW, et al.: Risks and benefits of intensive blood pressure lowering in patients with type 2 diabetes. CMAJ 2013; 185: 963-7 , Aug 6. DOI: 10.1503/cmaj.120112.

25 Emdin CA, Rahimi K, Neal B, et al.: Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015; 313: 603-15 , Feb 10. DOI: 10.1001/jama.2014.18574.

26 Di Bona D, Plaia A, Leto-Barone MS, et al.: Efficacy of Grass Pollen Allergen Sublingual Immunotherapy Tablets for Seasonal Allergic Rhinoconjunctivitis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med 2015; 175: 1301-9 , Aug 1. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.2840.

27 O'Malley PG.: Caveat emptor on sublingual immunotherapy. JAMA Int Med 2015; 175: 1310 . DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.

28 Morin CM.: Cognitive Behavioral Therapy for Chronic Insomnia: State of the Science Versus Current Clinical Practices. Ann Intern Med 2015; , Jun 9. DOI: 10.7326/M15-1246.

29 Trauer JM, Qian MY, Doyle JS, et al.: Cognitive Behavioral Therapy for Chronic Insomnia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2015; , Jun 9. DOI: 10.7326/M14-2841.

30 Wu JQ, Appleman ER, Salazar RD, et al.: Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia Comorbid With Psychiatric and Medical Conditions: A Meta-analysis. JAMA Intern Med 2015; 175: 1461–72 , Sep 1. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.3006.

31 Grandner MA, Perlis ML.: Treating Insomnia Disorder in the Context of Medical and Psychiatric Comorbidities. JAMA Intern Med 2015; 175: 1472–3 , Sep 1. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.3015.

32 Spira AP.: Being mindful of later-life sleep quality and its potential role in prevention. JAMA Intern Med 2015; 175: 502-3 , Apr 1. DOI: 10.1001/jamainternmed.2014.8093.

33 Black DS, O'Reilly GA, Olmstead R, et al.: Mindfulness Meditation and Improvement in Sleep Quality and Daytime Impairment Among Older Adults With Sleep Disturbances: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2015; , Feb 16. DOI: 10.1001/jamainternmed.2014.8081.

34 Redactie Minerva.: Afbouw van langdurig benzodiazepinegebruik: is regelmatige individuele opvolging noodzakelijk? Minerva Online 2014; , 15/10/2014. Comment on: Vicens C, Bejarano F, Sempere E, et al.: Comparative efficacy of two interventions to discontinue long-term benzodiazepine use: cluster randomised controlled trial in primary care. Br J Psychiatry 2014; 204: 471-9 .

35 Darker CD, Sweeney BP, Barry JM, et al.: Psychosocial interventions for benzodiazepine harmful use, abuse or dependence. Cochrane Database Syst Rev 2015; 5 CD009652, May 11. DOI: 10.1002/14651858.CD009652.pub2.

36 Anonymous.: Interventions for benzodiazepine misuse. Drug Ther Bull 2015; 53: 87–8.

37 Rédaction Prescrire.: Mirabégron (betmiga): peu efficace sur l'incontinence urinaire par impériosité. Revue Prescrire 2015; 35: 491–6.

38 Sardar P, Chatterjee S, Chaudhari S, et al.: New oral anticoagulants in elderly adults: evidence from a meta-analysis of randomized trials. J Am Geriatr Soc 2014; 62: 857-64 , May. DOI: 10.1111/jgs.12799.

39 Hernandez I, Baik SH, Pinera A, et al.: Risk of Bleeding With Dabigatran in Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med 2014; : , Nov 3. DOI: 10.1001/jamainternmed.2014.5398.

40 Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al.: Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. The Lancet 2015; 386: 680–90 . DOI: 10.1016/s0140-6736(15)60732-2.

41 Morillo CA, Verma A, Connolly SJ, et al.: Radiofrequency ablation vs antiarrhythmic drugs as first-line treatment of paroxysmal atrial fibrillation (RAAFT-2): a randomized trial. Jama 2014; 311: 692–700 , Feb 19. DOI: 10.1001/jama.2014.467.

42 Kotecha D, Holmes J, Krum H, et al.: Efficacy of beta blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014; 384: 2235–43 , Sep 2. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61373-8.

43 McMurray JJV, van Veldhuisen DJ.: β blockers, atrial fibrillation, and heart failure. The Lancet 2014; 384: 2181–3 . DOI: 10.1016/s0140-6736(14)62340-0..

44 Kelly JP, Hernandez AF.: Pooled RCTs:Beta-blockers reduce mortality in heart failure patients with sinus rhythm but not in those with AF. ACP Journal Club 2015; ;JC7. Comment on: Kotecha D, Holmes J, Krum H, et al.: Efficacy of beta blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014; 384: 2235-43 , Sep 2. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61373-8.

45 Ziff OJ, Lane DA, Samra M, et al.: Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ 2015; 351: h4451 . DOI: 10.1136/bmj.h4451.