Raloxifen

Raloxifen is, zoals tamoxifen, een zogenaamde selectieve "oestrogeenreceptor-modulator&quot ("Selective Estrogen Receptor Modulator&quot of SERM). Tamoxifen werd vroeger aangeduid als een "anti-oestrogeen&quot.

Farmacologische eigenschappen

Raloxifen is een niet-steroïdaal benzothiofen dat chemisch verwant is aan tamoxifen. Beide geneesmiddelen binden aan oestrogeenreceptoren, en naargelang het weefsel hebben ze selectieve agonistische of antagonistische effecten ter hoogte van de oestrogeenreceptoren. In de tabel worden de receptoreigenschappen (agonist, antagonist) van raloxifen, tamoxifen en het oestrogeen 17β-estradiol ter hoogte van verschillende weefsels getoond. [N.v.d.r.: in verband met tamoxifen, zie ook , Folia juni 1995, en januari 1997 en oktober 1998

17β-estradiol

Agonist

Agonist

Agonist

Agonist

De eigenschappen van raloxifen suggereren dat het een botsparend effect zou kunnen vertonen bij postmenopauzale vrouwen, zonder de nadelen van stimulatie van borstweefsel en endometrium inherent aan de oestrogenen, en van het partiële agonisme van tamoxifen ter hoogte van het endometrium.

Effecten op het skelet

Hierbij dient onderscheid gemaakt te worden tussen de gegevens bekomen bij vrouwen met initieel normale botdensiteitwaarden, in het kader van de preventie van osteoporose, en de gegevens bekomen bij vrouwen met bewezen osteoporose, in het kader van de behandeling van osteoporose.

In beide situaties is voor raloxifen een dosis van 60 mg per dag [n.v.d.r.: dit is de in de bijsluiter aanbevolen dagelijkse dosis] een gunstig effect op de biochemische merkers van botombouw alsook een gunstig effect op de botdensiteit ter hoogte van de lumbale wervels, de fermurhals en de heup aangetoond. [N.v.d.r.: deze effecten van raloxifen zijn wel minder uitgesproken dan deze van de oestrogenen.]

Bij vrouwen met bewezen osteoporose is een daling van het risico op vertebrale fracturen aangetoond, en dit in twee gerandomiseerde, dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies waarbij raloxifen werd toegediend in een dosis van 60 of 120 mg per dag: de ene studie gedurende één jaar bij 143 vrouwen, de andere gedurende drie jaar bij 7.705 vrouwen (de MORE-studie). In de MORE-studie bedroeg het relatieve risico op vertebrale fracturen in de groep die behandeld was met 60 mg raloxifen per dag 0,7 [95%-betrouwbaarheidsinterval: 0,5-0,8]. Raloxifen had geen effect op de incidentie van niet-vertebrale fracturen. De vrouwen in deze studies kregen ook calciumsupplementen, al dan niet in associatie met vitamine D.

Er zijn geen langetermijnstudies waarin raloxifen direct is vergeleken met hormonale substitutietherapie of bisfosfonaten.

Effecten op het endometrium

In een placebo-gecontroleerde studie werd met raloxifen, toegediend gedurende 8 weken in hoge dosis (200 of 600 mg per dag), geen stimulatie van het endometrium gezien. In twee andere studies (de ene gedurende 1 jaar, de andere gedurende 2 jaar) vond men dat raloxifen (60, 120 of 150 mg per dag) geen verdikking van het endometrium veroorzaakte, noch het risico op vaginale bloedingen verhoogde. De tot nu toe beschikbare gegevens wijzen ook niet op een verhoging van het risico op endometriumcarcinoom door raloxifen bij een behandeling tot 3 jaar.

Effecten op de lipiden

In een dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie waarin raloxifen (60 of 120 mg per dag) werd vergeleken met hormonale substitutietherapie (oestrogeen + progestageen), werd gevonden dat raloxifen het LDL-cholesterol met 12% verminderde, zonder effect op het HDL-cholesterol en de triglyceriden. Bij de vrouwen op hormonale substitutietherapie werd een gelijkaardige daling (14%) van het LDL-cholesterol gezien, maar was er een stijging van de HDL-cholesterolspiegels en de triglyceridenspiegels. Zoals voor hormonale substitutietherapie weet men niet hoe deze veranderingen in het lipidenprofiel zich vertalen in verandering van het cardiovasculaire risico.

Effecten ter hoogte van het borstweefsel

Met raloxifen lijken pijn en spanning ter hoogte van de borsten (bij ongeveer 2 tot 4% van de vrouwen) niet frequenter te zijn dan onder placebo.

Een analyse van de resultaten bekomen in de hierboven geciteerde MORE-studie, bij vrouwen met bewezen osteoporose, toonde voor raloxifen, toegediend gedurende 40 maanden (mediaanwaarde), een belangrijke daling van het risico op invasieve borstcarcinomen: relatief risico 0,24 [95%-betrouwbaarheidsinterval 0,13-0,44]. Om één geval van borstkanker te voorkomen, zouden 126 vrouwen moeten behandeld worden gedurende 40 maanden. Deze vermindering van het risico door raloxifen gaat enkel op voor oestrogeenreceptor-gevoelige invasieve borstcarcinomen, niet voor oestrogeenreceptor-negatieve borstcarcinomen. De auteurs van een editoriaal in de British Medical Journal wijzen er op dat het effect van raloxifen op borstkanker een secundair eindpunt van de MORE-studie was, en dat een dergelijke observatie niet de waarde heeft van een primair eindpunt van een prospectief klinisch onderzoek. Het effect op het risico op borstkanker bij vrouwen gedurende meer dan 40 maanden behandeld met raloxifen is niet bekend.

Ongewenste effecten

Raloxifen kan perimenopauzale warmte-opwellingen verslechteren.

Het risico van veneuze trombo-embolie is ongeveer 2,5 keer hoger bij vrouwen op raloxifen dan bij vrouwen op placebo. Deze risicoverhoging is van dezelfde grootte-orde als deze voor hormonale substitutietherapie, en komt overeen met een absoluut risico van ongeveer 3 veneuze trombo-embolische accidenten per 10.000 behandelde vrouwen per jaar. [N.v.d.r.: de incidentie van idiopathische veneuze trombo-embolie bij vrouwen niet op hormonale substitutietherapie bedraagt ongeveer 1 per 10.000 vrouwen per jaar; de twee- à drievoudige verhoging van het risico resulteert in 1 à 2 bijkomende gevallen per 10.000 vrouwen per jaar, zie Folia januari 1998].

Ongeveer 5,5% van de vrouwen op raloxifen vertonen kuitkrampen. Er is een casus gepubliceerd van hepatitis met rash en milde eosinofilie, mogelijk veroorzaakt door raloxifen.

Contra-indicaties en voorzorgen

Raloxifen mag enkel worden gebruikt na de menopauze. Het is gecontra-indiceerd bij antecedenten van diepe veneuze trombose of trombo-embolie, bij leverinsufficiëntie (met inbegrip van cholestase), bij ernstige nierinsufficiëntie, bij borst- of endometriumcarcinoom en in geval van niet te verklaren uteriene bloedingen. In de bijsluiter wordt vermeld dat uteriene bloedingen niet te verwachten zijn tijdens behandeling met raloxifen, en dat indien deze toch optreden, de oorzaak moet worden opgezocht.

Colestyramine vermindert zowel de resorptie als de enterohepatische recirculatie van raloxifen; in de bijsluiter wordt aanbevolen deze middelen niet tegelijkertijd toe te dienen. Bij patiënten op warfarine of een ander coumarinederivaat kan raloxifen een matige verdere verlenging van de protrombinetijd veroorzaken.

Plaats van raloxifen

Raloxifen is een optie voor postmenopauzale vrouwen met risico op osteoporose, die geen maandelijkse cyclische bloeding wensen. Raloxifen kan ook meer aanvaardbaar zijn dan hormonale substitutietherapie wanneer pijn of spanning ter hoogte van de borsten moeilijk verdragen wordt. Op basis van de huidige evidentie zijn er weinig andere redenen om raloxifen aan te bevelen. Voor de preventie van osteoporose blijft hormonale substitutietherapie de eerste keuze bij de meeste postmenopauzale vrouwen.

De kostprijs van een behandeling met raloxifen is hoger dan deze van een conventionele hormonale substitutietherapie.

Naar

• Raloxifen to prevent postmenopausal osteoporosis. Drug Ther Bull 37 : 33-36(1999)
• E.C. Weening: Raloxifene. Oestrogeensuppletie zonder de nadelen ervan? Pharma Selecta 15 : 31-34(1999)
• B. Ettinger et al.: Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. Results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA 282 : 637-645(1999)
• S.R. Cummings et al.: The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. JAMA 281 : 2189-2197(1999)
• V.C. Craig Jordan en M. Morrow: Raloxifene as a multifunctional medicine? Current trials will show whether it is effective in both osteoporosis and breast cancer. Brit Med J 319 : 331-332(1999)

Specialiteitsnamen

• De indicatie van raloxifen in de Belgische bijsluiter is de preventie en behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen. Er wordt duidelijk vermeld dat een significante daling in de incidentie van vertebrale fracturen, maar niet van heupfracturen is aangetoond.
• Hoewel men voorzichtig moet zijn voor wat de langetermijneffecten van raloxifen op het risico op borstcarcinoom betreft, kunnen de bemoedigende gegevens uit de MORE-studie niet worden ontkend. Met hormonale substitutietherapie dient men, wegens de waarschijnlijk reële, lichte verhoging van het risico op borstcarcinoom terughoudend te zijn bij vrouwen die reeds een verhoogd risico op borstcarcinoom hebben (persoonlijke antecedenten, familiale antecedenten bij eerstegraadsverwante, d.w.z. moeder, zuster of dochter, antecedenten van fibro-adenomen of atypische hyperplasie). Indien bij dergelijke vrouwen een duidelijke indicatie bestaat voor een preventieve behandeling van osteoporose, kan raloxifen een alternatief zijn voor hormonale substitutietherapie.
• Het feit dat een effect op niet-vertebrale fracturen niet bewezen is, is een belangrijke beperking voor de behandeling met raloxifen; dit geldt echter mogelijk ook voor oestrogenen, waarvan het effect op heupfracturen op lange termijn momenteel ook niet adequaat is gedocumenteerd