Farmacotherapie bij chronisch obstructief longlijden

Chronisch obstructief longlijden ("Chronic Obstructive Pulmonary Disease&quot of COPD) is een chronische, progressieve aandoening gekarakteriseerd door luchtwegobstructie (o.a. gedaalde eensecondewaarde of ESW¹), die vaak irreversibel is. De graad van luchtwegobstructie varieert, in tegenstelling tot wat bij astma gebeurt, over meerdere maanden weinig. COPD is een overkoepelende term voor verschillende ziektebeelden, met name chronische bronchitis, chronische obstructieve bronchitis en emfyseem. De vroeger gebruikte benaming "CARA&quot ("chronische aspecifieke respiratoire aandoeningen&quot) omvatte zowel astma als chronisch obstructief longlijden.

Voor de aanpak van patiënten met COPD zijn meerdere richtlijnen beschikbaar, o.a. deze van de British Thoracic Society, de European Respiratory Society en de American Thoracic Society. In het boek "Longziekten&quot zijn een aantal hoofdstukken gewijd aan COPD. Op basis van deze bronnen en van opmerkingen van experten in het domein, worden hier de verschillende geneesmiddelen gebruikt bij de onderhoudsbehandeling en bij acute exacerbaties van COPD besproken.

Het is belangrijk op te merken dat roken de belangrijkste oorzaak is van COPD, en dat stoppen met roken de enige bewezen manier is om de prognose bij patiënten met COPD te verbeteren. Vaccinatie tegen influenza wordt aanbevolen bij patiënten met COPD, zeker bij een gevorderd stadium.

Onderhoudsbehandeling

De onderhoudsbehandeling is er in de eerste plaats op gericht de symptomen te verminderen of te voorkomen, en de inspanningstolerantie te verhogen. Het dyspnoegevoel wordt voornamelijk veroorzaakt door hyperinflatie (toegenomen functionele residuele capaciteit²) ten gevolge van een vernauwing van de kleine luchtwegen. Het opheffen van het dyspnoegevoel correleert slecht met veranderingen van de ESW. Bronchodilatoren kunnen, niettegenstaande de beperkte verbetering van de ESW, bij patiënten met COPD toch belangrijke symptoomverlichting bieden.

Bronchodilatoren

β₂-mimetica of anticholinergica toegediend via inhalatie, verminderen of voorkomen bronchospasme. Bij patiënten met lichte vormen van COPD (ESW > 70%) en met lichte, intermitterende dyspnoe, worden bronchodilatoren enkel aanbevolen wanneer de symptomen dit vereisen; regelmatige toediening wordt slechts aanbevolen wanneer constant dyspnoe aanwezig is. Meestal wordt gestart met hetzij een β₂-mimeticum, hetzij een anticholinergicum. Bij onvoldoende klinisch effect kan na twee weken op het ander type bronchodilator worden overgeschakeld. Als het alternatieve middel na twee weken geen effect heeft, kan de combinatie worden geprobeerd. Er is geen evidentie dat er gewenning optreedt t.o.v. de effecten van β₂-mimetica of anticholinergica.

• Kortwerkende β₂-mimetica (b.v. salbutamol, terbutaline, fenoterol) geven na inhalatie een snelle verbetering van de symptomen en inspanningstolerantie, en dit effect houdt ongeveer 4 à 5 uur aan. β₂ -mimetica lijken tevens een beschermend effect te hebben tegen aspecifieke prikkels zoals koude en mist, ook in afwezigheid van een luchtwegverwijdend effect. Zelfs bij volledig afwezig zijn van een luchtweg-verwijdend effect, kan een β₂-mimeticum nog verbeterde inspanningstolerantie geven. Het risico van ongewenste effecten is meestal gering, tenzij bij sommige patiënte n met cardiale problemen.

• De ervaring met langwerkende β₂-mimetica via inhalatie bij patiënten met COPD is tamelijk beperkt. Tot meer gegevens beschikbaar zijn, dient hun gebruik te worden voorbehouden voor patiënten bij wie andere bronchodilatoren falen. Hun effect dient te worden geobjectiveerd aan de hand van de evolutie van de longfunctie en/of symptomen.

• Anticholinergica (b.v. ipratropiumbromide) via inhalatie hebben een groter bronchodilaterend effect bij COPD-patiënten dan bij astmapatiënten. Bij COPD is hun bronchodilaterend effect equivalent aan dit van kortwerkende β₂-mimetica, mits een voldoende dosis wordt geïnhaleerd (80 μg ipratropiumbromide per keer lijkt optimaal). Hun effect op de longfunctie en de symptomen treedt trager op, maar het is langduriger (4 à 6 uur) dan dat van β₂-mimetica. Anticholinergica lijken daarentegen minder goed te beschermen tegen bronchoconstrictie door aspecifieke prikkels dan β₂-mimetica. Het risico van ongewenste effecten is gering, waardoor ze goed geschikt zijn voor langdurig gebruik.

De plaats van theofylline bij COPD is omstreden. Het bronchodilaterend effect ervan is matig, en het effect op inspanningstolerantie en symptomen wisselend. Bovendien kan het klinische belang van de niet-bronchodilaterende effecten (b.v. de anti-inflammatoire werking) in vraag worden gesteld. Tenslotte is er het risico van ongewenste effecten en interacties, en de noodzaak voor plasmaconcentratiemonitoring. De risico-batenverhouding moet individueel grondig worden overwogen, en in de meeste gevallen wordt theofylline best enkel geprobeerd bij patiënten bij wie andere symptomatische behandelingen onvoldoende doeltreffend waren. In ieder geval zijn theofyllinepreparaten met vertraagde vrijstelling te verkiezen.

Corticosteroïden

De luchtwegen van patiënten met COPD vertonen tekenen van chronische inflammatie. Vandaar de interesse voor het gebruik van corticosteroïden via inhalatie bij deze patiënten. Het verband tussen de chronische inflammatie, de longfunctie en het therapeutisch antwoord is echter niet duidelijk. De effecten van inhalatiecorticosteroïden op de longfunctie zijn bij patiënten met COPD in ieder geval geringer dan bij patiënten met astma. Bijgevolg raadt men aan bij patiënten met stabiel, matig tot ernstig COPD het antwoord op een corticosteroïdbehandeling te onderzoeken door middel van een proef met een inhalatiecorticosteroïd (b.v. beclomethason 1 mg per dag in twee giften, of een equivalent ervan) gedurende een aantal maanden. Een positief antwoord, gedefinieerd als een stijging van de ESW met 15% t.o.v. de waarde vóór de behandeling en/of duidelijke verbetering van de syptomen, rechtvaardigt een langetermijnbehandeling met corticosteroïden via inhalatie (dosis per dag tot 1 mg beclomethason, 0,8 mg budesonide of 0,5 mg fluticason, of een equivalent ervan). Bij patiënten die geen verbetering vertonen op inhalatiecorticosteroïden, heeft het verder zetten van de behandeling met de inhalatiecorticosteroïden geen nut.

De resultaten van een recent gepubliceerd gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (de "ISOLDE&quot-studie) bij patiënten met matig tot ernstig COPD tonen een vermindering van het aantal exacerbaties bij patiënten behandeld met fluticasonpropionaat (1 mg per dag) via inhalatie: 1,32 exacerbaties per jaar in de placebogroep versus 0,99 per jaar in de fluticasongroep; dit verschil was statistisch significant. Men weet echter niet of lagere doses fluticason niet even doeltreffend zouden zijn geweest; het is dan ook nog te vroeg om dergelijke hoge doses systematisch aan te bevelen.

Orale behandeling met corticosteroïden wordt als onderhoudsbehandeling in het algemeen niet aangeraden gezien het risico van ongewenste effecten.

Andere middelen

Er is geen evidentie om profylactisch gebruik van antibiotica, continu of intermitterend, aan te moedigen.

De plaats van oraal N-acetylcysteïne bij de behandeling van COPD is nog onduidelijk. Gecontroleerd onderzoek naar de langetermijneffecten is noodzakelijk om duidelijk advies te kunnen geven.

Er is geen plaats voor stoffen zoals natriumcromoglicaat, ketotifen, H₁-antihistaminica of mucolytica.

Antitussiva zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met chronische hypersecretie en productieve hoest.

Almitrine, een respiratoir analepticum, lijkt een beperkt nut te hebben bij patiënten met chronische hypoxemie met hypercapnie.

Zuurstoftherapie gedurende korte termijn toegediend via een cylinder en een aangezichtsmasker, wordt frequent voorgeschreven om ademtekort te verlichten; er bestaat geen goede evidentie over het nut hiervan. Het nut van zuurstoftherapie gedurende lange termijn bij patiënten met ernstig COPD met respiratoire insufficiëntie is daarentegen goed gedocumenteerd. De resultaten van twee studies bij dergelijke patiënten toonden een verbetering in de overlevingskans (in één van de studies was de 5-jaarsoverleving gestegen van 25% tot 41% bij gebruik van zuurstoftherapie gedurende 15 uur per dag), een daling van secundaire polycythemie, preventie van de progressie van pulmonale hypertensie, en verbetering van de neuropsycho-logische toestand van de patiënt. Onderhoudsbehandeling met zuurstof wordt thuis toegepast. Om doeltreffend te zijn, moet zuurstof minstens gedurende 15 uur per dag worden toegediend, en toediening gebeurt best via zuurstofconcentrator en een neusbril.

Behandeling van exacerbaties

Een exacerbatie wordt bij COPD meestal gekenmerkt door toename van de dyspnoe en van de luchtwegobstructie, met ook moeilijkere expectoratie van taai en purulent sputum. De meeste patiënten kunnen thuis behandeld worden, maar sommigen dienen te worden gehospitaliseerd. Hier wordt enkel de aanpak in de eerste lijn besproken.

Antibiotica

Antibiotica dienen alleen te worden aangewend wanneer vermoed wordt dat een bacteriële infectie de oorzaak is van de exacerbatie. Een aanwijzing hiervoor is koorts; de kleur van het sputum geeft geen zekerheid of het gaat om een bacteriële infectie. Er is evidentie dat antibiotica enkel doeltreffend zijn wanneer minstens twee van volgende drie kenmerken aanwezig zijn: toegenomen dyspnoe, toegenomen sputumvolume, optreden van purulent sputum.

De belangrijkste kiemen verantwoordelijk voor een bacteriële exacerbatie zijn Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae en Moraxella catarrhalis. Er wordt bijna steeds gestart met een empirische behandeling die rekening houdt met lokale gevoeligheidspatronen. Een sputumkweek is enkel nodig indien de initiële behandeling onvoldoende effect heeft. In België worden infectieuze exacerbaties meestal behandeld met amoxicilline-clavulaanzuur, tweedegeneratiecefalosporines of macroliden, toegediend gedurende 7 à 14 dagen. Ook het gebruik van een tetracycline valt nog steeds te verdedigen.

Bronchodilatoren

Bij exacerbatie moeten β₂-agonisten of anticholinergica worden gestart; indien een behandeling reeds lopende is, moet de dosis worden verhoogd. Toediening via inhalatie is te verkiezen. Een additief effect van de combinatie van beide middelen bij exacerbaties is niet duidelijk aangetoond, maar toch worden ze vaak in combinatie gegeven.

Corticosteroïden

Er is evidentie uit meerdere gerandomiseerde onderzoeken dat in geval van exacerbatie systemische toediening van corticosteroïden zinvol is. Corticosteroïden worden gewoonlijk oraal toegediend, b.v. prednisolon 30 mg per dag gedurende één week. Ze dienen normaal gezien niet langer dan 2 weken te worden verdergezet. Bij ernstiger exacerbaties kunnen corticosteroïden in hospitaalmilieu eerst parenteraal worden toegediend.

Inhalatiesystemen [zie ook Folia september 1997]

Verschillende systemen voor inhalatie zijn beschikbaar. Doseeraërosolen zijn misschien wel de meest goedkope vorm voor inhalatiegeneesmiddelen, maar een groot aantal patiënten maken belangrijke fouten bij gebruik. De meeste patiënten hebben voordeel bij gebruik van een doseeraërosol met voorzetkamer, of van poederinhalatie. Voor patiënten met ernstig COPD aan wie het gebruik van hogervermelde systemen niet kan aangeleerd worden, kan een vernevelaar nuttig zijn, maar de behandeling is duur en ongewenste effecten kunnen belangrijk zijn. Het is in ieder geval belangrijk de inhalatietechniek uit te leggen aan de patiënt, en regelmatig na te gaan of de patiënt de inhalatietechniek inderdaad juist toepast.

Naar

• American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease: ATS statement. Am J Respir Crit Care Med 152 : S77-120(1995)
• BTS Guidelines for the Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Thorax 52 : S1- S28(1997)
• N.M. Siafakas et al: Optimals assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society. Eur. Resp. J. 8 : 1398-1420(1995)
• D.S. Postma en P. Vermeire: Longziekten Behandeling van COPD. van Gorcum/Universitaire Pers4e editie (1999)
• P.S. Burge et al.: Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. Brit Med J 320 : 1297-1303(2000)

Glossarium

1. éensecondewaarde (ESW) of geforceerd expiratoir volume in één seconde ("Forced Expiratory Volume in 1 second&quot of FEV1): de maximale hoeveelheid gas die na een maximale inspiratie kan worden uitgeademd in de eerste seconde na het begin van de uitademing.
2. Functionele Residuele Capaciteit (FRC): het volume gas in de longen na een normale uitademing