Antibioticaresistentie, een uitdaging voor artsen en apothekers

Inleiding

Er bestaat reeds jaren bezorgdheid omtrent de steeds toenemende resistentie van bacteriën tegen steeds meer antibiotica, maar deze bezorgdheid is tot op heden nog niet of althans onvoldoende doorgedrongen tot de voornaamste actoren in dit probleem: de voorschrijvende artsen en hun patiënten.

De snelheid van de resistentietoename en de verspreiding van deze resistentie over meer en meer soorten bacteriën laten voorspellen dat men binnen één of twee decennia over geen betrouwbare middelen meer zal beschikken om ernstige bacteriële infecties te bestrijden. Dit heeft tot gevolg dat mensen opnieuw zullen sterven aan infecties zoals pneumonie, meningitis, sepsis, buiktyfus, maar tevens zullen heel wat andere moderne behandelingswijzen in het gedrang komen (b.v. hartoperaties, heupprothesen, orgaantransplantaties, intensieve behandeling met cytostatica van leukemie en van vaste tumoren).

Antibiotica als geneesmiddelen

Antibiotica nemen een unieke en ietwat bizarre plaats in binnen de geneesmiddelen. Daar waar alle geneesmiddelen verondersteld worden één of ander gestoord metabool of functioneel proces van de patiënt te corrigeren, zijn antibiotica gericht op het verstoren van de levensfuncties van micro-organismen die aanwezig zijn bij de patiënt, en waarvan vermoed wordt dat ze hem of haar schade berokkenen. Antibiotica genezen geen infecties maar stoppen wel de groei van gevoelige bacteriën zodat de gastheer de tijd krijgt om zijn afweer te organiseren en de bacteriën te elimineren, en om van de gevolgen van zijn infectie te herstellen. Deze rol van antibiotica is van cruciaal belang bij ernstige bacteriële infecties (meningitis, pneumonie, sepsis, enz.) maar heeft geen of slechts een zeer marginaal effect bij zelflimiterende infecties.

Antibiotica zijn ook zowat de enige geneesmiddelen waarvan men de activiteit kan aantonen buiten de patiënt, met name op micro-organismen die men uit pathologisch materiaal geïsoleerd heeft in het laboratorium. Door het bepalen met een antibiogram van de gevoeligheid voor antibiotica van micro-organismen die de vermoedelijke oorzaak zijn van een infectie, kan men een rationele keuze maken voor de behandeling, of de behandeling wijzigen als blijkt dat de micro-organismen resistent zijn tegen het gebruikte antibioticum. Het frequenter routinematig uitvoeren van een antibiogram toonde vrij snel dat de gevoeligheid van bacteriën in de loop van de tijd is afgenomen. Reeds kort na het eerste gebruik van penicilline zag men dat sommige stafylokokken niet meer gevoelig waren.

Resistentie tegen antibiotica

De meeste saprofyten in de vrije natuur beschikken over min of meer doeltreffende afweermiddelen (resistentiefactoren) tegen de "antibiotica&quot die door hun concurrenten in de omgeving worden verspreid. Bacteriën die gevoelig zijn, kunnen resistentiefactoren verwerven door het opnemen van DNA-fragmenten afkomstig van resistente micro-organismen. De overdracht kan gebeuren via bacteriofagen (transductie), door rechtstreeks opnemen van een DNA afkomstig van gelyseerde micro-organismen (transformatie), of door uitwisselen van plasmiden via "sexpili&quot (conjugatie) tussen bacteriën die tot dezelfde of een verschillende soort behoren. Plasmiden zijn kleine extrachromosomale DNA-structuren die codes voor één of meerdere resistentiefactoren kunnen dragen. Optreden van resistentie door het gebruik van één antibioticum leidt eveneens tot resistentie tegen alle andere antibiotica waarvoor resistentiefactoren aanwezig zijn. Chromosomale resistentie ontstaat door het uitselecteren van spontane mutanten die in mindere of meerdere mate ontsnappen aan de werking van het antibioticum.

Evolutie van de resistentie

Het resistent worden van bacteriën tegen antibiotica is een normaal en te verwachten verschijnsel. Het is gebaseerd op het aloude principe van de evolutie, namelijk de "overleving van de sterkste&quot, in dit geval van de meest resistente kiemen bij blootstelling aan antibiotica. Het verontrustende is niet dat er resistente bacteriën ontstaan maar wel dat het zo snel en zo massaal gebeurt, en dat oorspronkelijk zeer gevoelige bacteriën op nauwelijks 50 jaren antibioticatherapie een evolutie hebben doorgemaakt die in miljoenen jaren vooraf niet is opgetreden. De oorzaak is de extreem hoge selectiedruk waaraan deze bacteriën blootstaan door massaal gebruik van antibiotica in de gastheerpopulatie.

Reeds in 1944 noteerde Fleming dat sommige stammen van Staphylococcus aureus in staat waren penicilline te vernietigen, en hij waarschuwde dat misbruik van penicilline kon leiden tot selectie van resistente bacteriën. Deze waarschuwing ging verloren in de roes van de ontdekking van steeds maar nieuwe soorten antibiotica en in 1960 waren reeds meer dan 80% van de S. aureus stammen penicilline-resistent.

vanaf 1966 kon men penicillinase-stabiele penicillines maken door semi-synthese (meticilline, oxacilline enz.) en later ook het werkingsspectrum verbreden (ampicilline, amoxicilline) met activiteit tegen Gram-negatieve bacillen (haemophilus, colibacillen, proteus, salmonella, shigella). Met de komst van de semi-synthetische cefalosporines met een ultrabreedspectrum scheen de toekomst zeer rooskleurig en de mogelijkheden eindeloos.

Het eerste gevolg van het gebruik van krachtige breedspectrumantibiotica was het gedeeltelijk verdwijnen van de gevoelige commensale darmflora. De vrijgekomen plaatsen werden snel ingenomen door micro-organismen uit de omgeving (enterobacter, serratia, morganella, pseudomonas, enz.) die van nature uit reeds resistent waren tegen de nieuwe β-lactamantibiotica omdat ze over efficiënte β-lactamasen beschikten die zelfs deze semi-synthetische β-lactamantibiotica konden afbreken. Deze nieuwkomers vonden in de hospitaalomgeving, waar veel antibiotica gebruikt werden, een vaste standplaats en werden hospitaalpathogenen die vaak in epidemisch verband patiënten gingen koloniseren en infecteren (wondinfecties, urineweginfecties, sepsis).

Een tweede gevolg was dat de normale commensale flora van de darm (E. coli en P. mirabilis) snel resistent werden tegen ampicilline via plasmiden aangebracht door deze nieuwkomers. Vanuit resistente colibacillen werd ampicillineresistentie later door plasmiden overgebracht naar Haemophilus influenzae en naar Neisseria gonorrhoeae.

Ondertussen ontstond een nieuw probleem, de meticilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Hoewel reeds vroeg na de introductie van meticilline en oxacilline melding werd gemaakt van een S. aureus stam die resistent bleek tegen deze penicillinase-stabiele penicillines, duurde het tot eind van de zeventiger jaren vooraleer de eerste hospitaalepidemieën werden beschreven in Australië. De epidemie scheen na enkele jaren onder controle omdat er nog heel wat andere antibiotica actief waren, maar tussen 1982 en 1985 dook deze MRSA overal ter wereld in de hospitalen op, met een toenemende co-resistentie tegen bijna alle andere antibioticaklassen. Uiteindelijk bleven alleen nog de glycopeptiden (b.v. vancomycine) volledig actief tegen MRSA. Vanuit het hospitaal is de MRSA via kiemdragers in de algemene populatie terechtgekomen, waar hij als commensaal die resistent is tegen bijna alle antibiotica, bij elke antibioticakuur uitgeselecteerd wordt. Men schat dat in België thans meer dan 3% van de stafylokokkenkiemdragers MRSA dragen.

Terwijl een resistente hospitaalpathogeen een individueel probleem is dat buiten het hospitaal snel verdwijnt, zijn resistente commensalen een gemeenschapsprobleem omdat ze, zoals gevoelige commensalen, permanent uitgewisseld worden, ook bij mensen die geen antibiotica nemen. Bij elke antibioticatoediening zullen ze echter als enige overleven en hun gevoelige soortgenoten vervangen. Een type voorbeeld zijn de pneumokokken. De pneumokokkenresistentie is het ernstigste resistentieprobleem dat zich in de algemene populatie heeft ontwikkeld. Vanaf 1960 werden sporadisch penicilline-resistente pneumokokken gesignaleerd op diverse plaatsen in de wereld. In 1977 werden in Zuid-Afrika de eerste epidemieën gemeld van pneumonie en meningitis veroorzaakt door penicilline-resistente pneumokokken, spoedig gevolgd door gelijkaardige rapporten uit Spanje, Frankrijk, Israël, Hongarije en later overal ter wereld. Ook hier is de oorzaak een verandering in de celwandenzymen die minder gevoelig worden voor alle β-lactamantibiotica. Dit gebeurde ongemerkt over een periode van decennia door een transformatieproces waarbij pneumokokken stukjes DNA verzamelden (mozaïekgenen) afkomstig van banale viridansstreptokokken uit de keelflora. Deze keelcommensalen zijn door selectie van herhaalde antibioticakuren zeer resistent geworden tegen penicillines, maar omdat ze zelden of nooit infecties veroorzaken, is dit niet opgemerkt. In België nam de resistentie van pneumokokken tussen 1985 en 1999 toe van 0,4 tot 16,6 % t.o.v. penicilline, van 3 tot 35 % t.o.v. erythromycine en van 15 tot 30 % t.o.v. tetracycline. Gelijktijdige resistentie tegen de drie antibioticaklassen bedraagt thans 9 %.

Commentaren

In minder dan 50 jaar antibioticatherapie zijn nagenoeg al onze typische commensalen (stafylokokken, streptokokken, pneumokokken, enterokokken, colibacillen enz.) in toenemende mate resistent aan het worden tegen bijna alle gekende antibioticaklassen. Deze commensalen kunnen in bepaalde omstandigheden ernstige ziekten veroorzaken (meningitis, pneumonie, sepsis, pyelonefritis enz.) en hun resistentiefactoren doorgeven aan nog gevoelige commensalen, maar ook aan pathogenen.

Het risico van toenemende resistentie is vooral groot als een grote patiëntenpopulatie gelijktijdig met antibiotica behandeld wordt. Dit doet zich typisch voor bij periodes van acute opstoten van chronische bronchitis. Door het feit dat tienduizenden mensen gelijktijdig antibiotica nemen, waarbij de gevoelige bacteriële flora onderdrukt wordt, gaan er hoofdzakelijk nog resistente micro-organismen uitgewisseld worden, ook naar de niet behandelde individuen toe.

Resistentievorming wordt eveneens bevorderd door een te lage dosering van de toegediende antibiotica of een te grote tijdsduur tussen twee toedieningen in. Antibiotica blijven dan te lang onder de actieve drempelconcentratie zodat de minst gevoelige bacteriën blijven doorgroeien of weer terug kunnen recupereren.

Het rationele gebruik van antibiotica bij ernstige infecties speelt slechts een mineure rol bij de toename van resistentie in de algemene populatie. Resistentie wordt vooral bevorderd door het massaal onnuttig en onterecht gebruik van antibiotica in situaties waar ze geen enkel of een nauwelijks aantoonbaar effect hebben op het ziekteproces. Antibiotica zijn dan ook veruit de meest "misbruikte&quot geneesmiddelen.

Zolang de onbeperkte antibioticatoedieningen doorgaan, gaat deze resistentie steeds sneller toenemen en is over een tiental jaren het antibioticatijdperk definitief voorbij. Het terugschroeven van de resistentie is een proces dat veel trager verloopt dan het opbouwen ervan. Alleen bij een drastisch terugschroeven van antibioticagebruik in de algemene populatie kan men hopen dat de resistentie-evolutie wordt afgeremd en dat wij nog enkele decennia respijt krijgen om een nieuwe aanpak van het infectieprobleem te vinden. Het wordt hoog tijd dat zowel artsen als patiënten zich bewust worden van de ernst van het resistentieprobleem en dat ze niet vervallen in een "Titanic syndroom&quot waarbij iedereen tot op het laatste moment de feiten blijft ontkennen, tot er geen oplossing meer is.

Enkele referenties

• S.G.B. Amyes: The rise in bacterial resistance is partly because there have been no new classes of antibiotics since the 1960s. Brit Med J 320 : 199-200(2000)
• P.C. Appelbaum: Clin Infect Dis 15 : 77-83(1992)
• C.M. Kunin: Resistance to antimicrobial drugs - a worldwide calamity. Ann Intern Med 118 : 557-561(1993)
• S.B. Levy: The antibiotic paradox. How miracle drugs are destroying the miracle. (1992)
• J.T. Magee et al.: Antibiotic prescribing and antibiotic resistance in community practice: retrospective study: 1996-1998. Brit Med J 319 : 1239-1240(1999)