Zoeken in het repertorium
 

Inl.1. Totstandkoming van het Repertorium

Het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium wordt uitgegeven door het “Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie” (BCFI). Het BCFI is een vzw erkend en gesubsidieerd door het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG). Het doel van het BCFI is informatie over geneesmiddelen te verstrekken aan gezondheidswerkers. Dit Repertorium wordt, zoals de Folia Pharmacotherapeutica en de Transparantiefiches, gratis toegestuurd aan alle artsen en apothekers; ook tandartsen en studenten in de laatste jaren van deze opleidingen krijgen het Repertorium. Andere gezondheidswerkers kunnen het Repertorium op aanvraag toegestuurd krijgen. Het Repertorium kan, zoals alle uitgaven van het BCFI, geraadpleegd worden op onze website (www.bcfi.be, zie verder).

In de editie 2013 worden de in België vergunde (d.w.z. geregistreerde) farmaceutische specialiteiten vermeld die op de markt zijn op 1 januari 2013, en daarenboven de actieve verbandmiddelen en enkele geprefabriceerde ampullen (zie Inl.3.). Voedingssupplementen zijn niet opgenomen.

Op de website van het BCFI verschijnt maandelijks een update van het Repertorium. De nieuwe actieve bestanddelen en de voor de algemene praktijk belangrijkste wijzigingen worden elke maand aangekondigd in de Folia (rubriek “Recente informatie”) en op onze website (rubriek “Goed om te weten”). Een pdf-document met alle recente belangrijke wijzigingen verschijnt om de 2 à 3 maanden, en is ook beschikbaar op onze website (via aanklikken van “Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium” en in “Recente wijzigingen” de gewenste periode kiezen).

Artsen, apothekers, tandartsen en andere gezondheidswerkers kunnen zich laten registreren via “Folia Express” (www.bcfi.be, klik op “Inschrijving voor Folia Express”) om per e-mail op de hoogte gebracht te worden van elk nieuw bericht dat op de website verschijnt in de rubriek “Goed om te weten” (met belangrijk nieuws, zoals waarschuwingen i.v.m. ernstige ongewenste effecten, nieuwe producten enz.). Tevens worden ze verwittigd op het ogenblik dat de maandelijkse update van het Repertorium, een nieuw nummer van de Folia of de nieuwe lijst van geneesmiddelen die speciale aandacht krijgen (, zie Inl.6.2.1.), te consulteren zijn op onze website.

Doel van het Repertorium

De bedoeling van dit Repertorium is het rationele gebruik van geneesmiddelen te bevorderen. Rationeel gebruik betekent dat enkel geneesmiddelen worden aangewend waarvoor gevalideerde studies bestaan, dat men deze geneesmiddelen adequaat gebruikt (qua indicaties, contra-indicaties, posologie, interacties...) en dat men rekening houdt met de kostprijs. In dit verband dient de notie van “op evidentie gebaseerde farmacotherapie“ te worden vermeld: het is belangrijk te weten wat de evidentie omtrent de risico-batenverhouding van een geneesmiddel is. Het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium is één van de informatiebronnen daartoe.

Bij het kiezen van een geneesmiddel dient men rekening te houden met de kostprijs voor het individu en voor de gemeenschap. Daarom worden de prijzen van de verschillende verpakkingen en hun eventuele terugbetalingsvoorwaarden gegeven. Op de website van het BCFI zijn daarenboven prijsvergelijkingstabellen beschikbaar, na aanklikken van het eurosymbool ter hoogte van de verpakking.

Bedanking

Dit Repertorium wordt uitgegeven onder de verantwoordelijkheid van het BCFI. De drie hoofdredacteurs worden bijgestaan door de leden van de redactieraad (zie blz. II) en door medewerkers i.v.m. administratieve ondersteuning en informatica (L. Debelle, V. Mortelmans, C. Romain, M. Rymen, H. Samuel, B. Vermeesch).

Bij de jaarlijkse herziening worden de verschillende hoofdstukken van het Repertorium nagelezen door experten in elk domein. Er werd hun gevraagd mogelijke belangen te melden. Wij danken in het bijzonder volgende experten die voor deze editie van het Repertorium hun commentaren bezorgden: Y. Antonissen, J.L. Balligand, J.F. Baurain, V. Beauloye, H. Beele, F. Belpaire, M. Berlière, A. Berquin, B. Blankert, J. Bogaerts, K. Bonte, S. Boonen, D. Bouckenaere, H. Boudrez, K. Boussery, Y. Boutsen, P. Calle, R. Cauwels, P. Chevalier, D. Clement, I. Colin, I. Colle, H. Cooman, S. Croubels, M. Danckaerts, C. Daumerie, G. De Backer, T. De Backer, J.C. Debongnie, T. Declercq, M. Decramer, S. De Hert, J. de Hoon, F. De Keyser, L. Delaunois, E. De Leenheer, D. De Looze, T. Deltombe, M. De Meyere, P. De Munter, M. De Pauw, P. Depuydt, K. Desager, M. de Tourtchaninoff, M. De Vos, J. Devulder, M. Dhont, J. Ducobu, D. Duprez, P. Durez, K. Everaert, A. Ferrant, R. Fiasse, L. Galanti, M. Gersdorff, A. Goossens, P. Goubau, O. Gurné, H. Habraken, F. Heller, T. Hendrickx, C. Hermans, E. Hermans, M. Hiele, P. Jadoul, B. Jandrain, A. Jeanjean, J.M. Kaufman, B. Keymeulen, J.M. Krzesinski, V. Lamy, H. Lapeere, J. Lasudry, P. Lebrun, F. Lecouvet, R. Lefebvre, B. le Polain, J. Longueville, D. Maiter, L. Martens, F. Matthys, E. Mormont, L. Muylle, M.C. Nassogne, P. Neels, F. Nobels, W. Oosterlinck, K. Paemeleire, A. Peeters, R. Peleman, A. Persu, M. Petrovic, C. Pilette, Y. Pirson, W. Pitchot, M. Ponchon, J.Y. Reginster, H. Reychler, K. Roelens, P. Rombaux, J.P. Roussaux, C. Scavée, J. Schoenen, A. Seghers, W. Stevens, M. Stroobant, J.P. Sturtewagen, D. Tennstedt, J.P. Thissen, G. Top, S. Van Belle, L. Van Bortel, J. Van Bouchaute, P. Van Crombrugge, M. Van de Casteele, H. van den Ameele, P. Van den Bergh, B. Vandercam, G. Vandermeiren, L.M. Vandezande, F. Van Gompel, A. Van Hecke, E. Van Leeuwen, K. van Rijckevorsel, M. Van Winckel, M. Ventura, J. Verhaegen, H. Verhelst, H. Verstraelen, A. Verstraete, A.M. Vints, P. Wallemacq, J. Warlin, J.B. Watelet, R. Westhovens, S. Weyers, V. Wiener, P. Wouters, C. Wyns. Wij hopen dat ze niet ontgoocheld zijn wanneer niet al hun suggesties zijn opgenomen. Wij verontschuldigen ons indien we iemand zouden zijn vergeten.

1 februari 2013

Inl.2. Handleiding bij het Repertorium

Om een rationele keuze te vergemakkelijken, zijn in het Repertorium de in België beschikbare specialiteiten op basis van hun farmacologische en therapeutische eigenschappen gegroepeerd in twintig hoofdstukken. Meestal zijn er per hoofdstuk meerdere klassen geneesmiddelen. Vooraan vindt de lezer de inhoudstafel van het Repertorium, achteraan de alfabetische index van de actieve bestanddelen, de specialiteitsnamen en de therapeutische groepen.

Wat de motivatie en inhoud is van de verschillende rubrieken van het Repertorium wordt hierna toegelicht.

Plaatsbepaling. Voor elke klasse van geneesmiddelen worden in deze rubriek de voor- en nadelen van de verschillende geneesmiddelen gegeven. De bedoeling is de geneesmiddelen te situeren vanuit het standpunt van de BCFI-redactie en een rationele keuze te vergemakkelijken. In de rubriek “Plaatsbepaling” zijn soms resultaten vermeld van studies over toepassingen die (nog) niet als indicaties in de Samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP) te vinden zijn.

Indicaties. In het Repertorium worden niet noodzakelijk alle indicaties vermeld die in de SKP staan. Er wordt gestreefd naar een vereenvoudiging, met nadruk op de relevantie voor de praktijk. Alleen de indicaties aangevraagd door de registratiehouder van het geneesmiddel komen in de SKP. Sommige generieken hebben niet alle indicaties van het referentiemiddel; in het Repertorium wordt hiermee geen rekening gehouden. Als in het Repertorium een indicatie opgenomen wordt die niet in de SKP staat, wordt dit expliciet vermeld. De SKP kan op onze website www.bcfi.be geraadpleegd worden via de “grote blauwe gelule” ter hoogte van de verpakking en de bijsluiter voor het publiek (patiëntenbijsluiter) via de “kleine blauwe gelule” . Deze service kwam tot stand door een samenwerking met het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG).

Contra-indicaties. Alleen de belangrijkste contra-indicaties worden vermeld: deze die frequent zijn en deze met belangrijke klinische gevolgen. Het onderscheid tussen “(relatieve) contra-indicaties” en “bijzondere voorzorgen” is dikwijls moeilijk en verschillend gecatalogeerd in de SKP’s van analoge producten.

Ongewenste effecten. Alleen de belangrijkste ongewenste effecten worden vermeld: deze die frequent zijn en deze met belangrijke klinische gevolgen. Voor meer details blijft het noodzakelijk de SKP en andere bronnen te consulteren.

Zwangerschap en lactatie. In deze rubriek wordt zo veel mogelijk rekening gehouden met gegevens die betrekking hebben op de mens; problemen bij het dier zijn vaak niet voorspellend voor wat bij de mens gebeurt, maar uitgesproken problemen bij het dier worden toch vermeld. De meest ernstige problemen worden in vetjes weergegeven. We hanteren volgende criteria. Bij bewezen teratogeniteit en/of embryotoxiciteit melden we dat gebruik tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd is. Bij vermoeden van teratogeniteit en/of embryotoxiciteit, of wanneer perinatale problemen kunnen optreden, melden we dat gebruik tijdens de zwangerschap afgeraden is, en moeten de risico's voor moeder en kind grondig worden afgewogen tegenover het voordeel van de behandeling. Het standaardwerk Drugs in Pregnancy and Lactation. A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk (zie Bijlage 2.4.) werd als primaire bron genomen. Indien een geneesmiddel niet in deze bron is opgenomen, omdat het niet beschikbaar is of pas recent is gecommercialiseerd, wordt de SKP geraadpleegd en selecteren we op basis van de hoger vermelde criteria. Indien er in het Repertorium voor een klasse geneesmiddelen of een individueel geneesmiddel geen rubriek “Zwangerschap en borstvoeding” aanwezig is, betekent dit dat er geen verontrustende gegevens gevonden werden in de literatuur. Dit betekent uiteraard niet dat volledige veiligheid kan aangenomen worden: zowel voor oude als voor recent geïntroduceerde producten zijn dikwijls zeer weinig gegevens beschikbaar. Voor meer uitleg over gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap en de lactatie, zie Inl.6.4.

Interacties. Vele interacties hebben nauwelijks klinische relevantie. In het Repertorium worden alleen die interacties vermeld waarvoor er argumenten zijn dat ze klinisch relevant zijn. Het is echter dikwijls niet gemakkelijk te beslissen of dit zo is: er is een uitgesproken interindividuele variabiliteit, en het al dan niet optreden van interacties en de ernst ervan worden sterk beïnvloed door het aantal ingenomen geneesmiddelen, het onderliggend lijden, de gevorderde leeftijd en de genetische voorbeschiktheid.

In het Repertorium zijn er naast de rubrieken “Interacties”, ook tabellen i.v.m. de interacties:

- in tabellen Ib en Ic staan de substraten, de inhibitoren en de inductoren van de verschillende CYP-iso-enzymen;

- in tabel Id staan de substraten, de inhibitoren en de inductoren van P-glycoproteïne (P-gp);

- in tabel 2a staan de interacties met de vitamine K-antagonisten.

De in tabellen Ib, Ic en Id vermelde inhibitoren en inductoren zijn deze waarvoor evidentie bestaat dat hun gebruik kan leiden tot een klinisch relevante verandering in het antwoord van het substraat (het “slachtoffergeneesmiddel”). De inhibitoren en inductoren waarvan men verwacht dat ze de klinisch meest relevante interacties kunnen geven, worden vetjes gedrukt.

De CYP-interactietabellen en de P-gp-interactietabel komen tot stand via een geijkte methodologie. Desondanks blijft het geen gemakkelijke beslissing een bepaalde inductor of inhibitor al dan niet te vermelden. Dikwijls ontbreekt immers de evidentie voor de klinische relevantie van de interactie, met soms opvallende discrepantie tussen de verschillende gezaghebbende bronnen. In de CYP-interactietabel worden dan ook alleen substraten, inhibitoren en inductoren opgenomen die minstens in twee van de volgende 4 bronnen worden geciteerd: de laatste edities van Stockley's Drug Interactions, The Top 100 Drug Interactions, Commentaren Medicatiebewaking en de website van Flockhart (zie Bijlage 2.3.); in de P-gp interactietabel worden alleen substraten, inhibitoren en inductoren opgenomen die minstens in twee van de volgende 4 bronnen worden geciteerd: de laatste edities van Stockley's Drug Interactions, The Top 100 Drug Interactions, Commentaren Medicatiebewaking en de interactiegids van La Revue Prescrire (zie Bijlage 2.3.). Daarnaast worden ook mogelijke interacties vermeld voor nieuwe geneesmiddelen die dikwijls nog niet in de standaardwerken zijn opgenomen en waarvoor de informatie nog onvolledig is. Voor deze middelen en voor geneesmiddelen die specifiek zijn voor de Belgische markt baseren we ons op de klinisch relevante interacties vermeld in de SKP. Voor meer uitleg over interacties, zie Inl.6.3.

Bijzondere voorzorgen. Hier wordt, waar relevant, bijzondere aandacht gevraagd voor specifieke doelgroepen, bv. kinderen, patiënten met nier- of leverlijden. Daarnaast worden ook specifieke maatregelen vermeld die van belang zijn voor de patiënt: bv. bloedcontroles of op te volgen klinische parameters.

Posologie en Toediening en posologie. Tenzij anders vermeld, zijn de posologieën die in dit Repertorium worden gegeven, deze voor een volwassene zonder manifeste nier- of leverfunctiestoornis, en dit in afwezigheid van belangrijke interacties. Het gaat dikwijls om de posologie die in de SKP wordt gegeven. Deze posologie wordt wel getoetst aan gegevens uit de literatuur of uit het standaardwerk Martindale (zie Bijlage 2.); daardoor zijn er soms discrepanties tussen de posologie vermeld in het Repertorium en deze in de SKP. De gevoeligheid van de eindorganen en de dispositie van het geneesmiddel in het organisme kunnen van persoon tot persoon sterk verschillen: het gaat hier dan ook om gemiddelde posologieën die dikwijls dienen aangepast te worden in functie van de karakteristieken van de patiënt. In zie Inl.6.1. worden enkele algemene adviezen over de aanpassing van de posologie in functie van leeftijd, ziektetoestanden en genetische voorbeschiktheid, en over plasmaconcentratiemonitoring gegeven.

Voor specialiteiten voorbehouden voor hospitaalgebruik of die sterk specialistisch zijn, wordt geen posologie vermeld. Evenmin wordt de posologie gegeven voor geneesmiddelen voor uitwendig gebruik, voor hoestsiropen enz.

Het gebruik van sommige specialiteiten is niet verantwoord: dit wordt in het Repertorium aangeduid door een expliciete vermelding in de tekst, of door de vermelding “Posol. --” ter hoogte van de specialiteit.

Inl.3. Specialiteiten, symbolen en afkortingen

In het Repertorium worden enkel middelen opgenomen die als geneesmiddel vergund (“geregistreerd”) zijn en daarnaast ook de actieve verbandmiddelen en enkele geprefabriceerde ampullen waarvan geen specialiteit vergund is of waarvan de dosering niet als specialiteit beschikbaar is. De vergunde homeopathische geneesmiddelen worden vermeld in het hoofdstuk “Diverse geneesmiddelen”. In de apotheek zijn ook producten beschikbaar die niet als geneesmiddel zijn vergund, zoals voedingssupplementen en dermofarmaceutische producten die er hetzelfde uitzien als geneesmiddelen.

Voor een lijst van de afkortingen en symbolen die in dit Repertorium worden gebruikt, zie de binnenzijde van de achterkaft.

Als specialiteitsnaam wordt in dit Repertorium de benaming van het geneesmiddel vermeld, zonder toevoeging van de sterkte en de farmaceutische vorm. Termen zoals Retard en Forte worden, waar relevant, vermeld bij de verschillende farmaceutische vormen.

De firmanaam die tussen haakjes bij elke specialiteitsnaam wordt vermeld, is deze van de firma die de vergunning voor het in de handel brengen bezit, en die verantwoordelijk is voor de informatie. Indien het gaat om een buitenlandse firma wordt de Belgische verdeler of vertegenwoordiger vermeld. Indien er in België geen contactpunt is, wordt de buitenlandse firma vermeld.

Voor elke specialiteit wordt de samenstelling aan actieve bestanddelen gegeven; de Nederlandstalige versie van de Algemene Internationale Benaming (International Non-Proprietary Name of INN, Dénomination Commune Internationale of DCI) van de Wereldgezondheidsorganisatie wordt gebruikt voor zover deze bestaat. Een geneesmiddelenmolecule kan om verschillende redenen (galenische redenen, biologische beschikbaarheid) beschikbaar zijn als zout, ester of ander derivaat. Wanneer de sterkte van het geneesmiddel slaat op de volledige molecule (bv. zout of ester), volgt dit bijgevoegd deel na een komma, bv. “morfine, sulfaat”. Wanneer de sterkte van het geneesmiddel berekend is op het actieve deel van de molecule alleen, wordt in het Repertorium het bijgevoegde deel tussen haakjes getoond, bv. “naloxon (hydrochloride)”.

De toedieningswegen worden vermeld zoals ze in de Samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP) worden gegeven.

• De term intraveneus (i.v.) wordt gebruikt voor de geneesmiddelen die in intraveneuze bolus kunnen worden toegediend; de term infuus (inf.) wordt gebruikt voor geneesmiddelen die via intraveneus infuus worden toegediend.
• De term in situ wordt gebruikt voor de geneesmiddelen die intra-articulair, intralesionaal, intrasinusaal, intrabursaal, intravitreaal of endocavitair kunnen worden geïnjecteerd.
• De term deelbaar (deelb.) wordt gebruikt voor tabletten die een breuklijn vertonen. Dit impliceert echter niet altijd een exacte halvering van de dosis: sommige tabletten zijn bv. enkel deelbaar om de inname te vergemakkelijken. Er zijn apparaatjes in de handel om het delen te vergemakkelijken.
• De termen dispergeerbaar (disp.) en oplosbaar (oplosb.) worden gebruikt voor tabletten die in water uiteenvallen met vorming van een suspensie, respectievelijk een oplossing. Deze tabletten kunnen evenwel meestal ook gewoon ingeslikt worden (samen met water), dit in tegenstelling met bruistabletten die steeds in water moeten worden opgelost.
• De term orodisperseerbaar (orodisp.) wordt gebruikt voor tabletten die onder invloed van het speeksel snel oplossen in de mond. Door de firma’s gebruikte termen als “instant”, “smelttablet” enz. vallen hieronder.

Bij patiënten die enteraal gevoed worden en bij patiënten met slikproblemen kan het noodzakelijk zijn het geneesmiddel te pletten. Meer informatie over problemen die kunnen optreden bij het pletten van het geneesmiddel, is te vinden in het WZC Formularium (zie Bijlage 2.2.), op www.pletmedicatie.be (initiatief van de Vlaamse Vereniging voor Ziekenhuisapothekers), en op www.afphb.be/doc/médicamentsparsonde08.pdf (initiatief van de Association Francophone des Pharmaciens Hospitaliers).

Het teken “R/” duidt aan dat voor de specialiteit een voorschrift is vereist. Een aantal geneesmiddelen kunnen niet alleen op voorschrift van een arts, maar ook mits een “schriftelijke aanvraag van de patiënt” bekomen worden. Het gaat bv. om preparaten die per verpakking meer dan 10,05 g paracetamol als monopreparaat bevatten. Bij de producten waarvoor deze regel geldt, wordt het teken R/ gegeven, maar wordt de mogelijkheid van een schriftelijke aanvraag van de patiënt vermeld.

De vermelding “verdovingsmiddel” wordt gebruikt voor specialiteiten onderworpen aan de reglementering van de verdovingsmiddelen, de vermelding “speciaal gereglementeerd geneesmiddel” wanneer een reglementering gelijkaardig aan deze van de verdovingsmiddelen van kracht is. Voor deze specialiteiten moeten op het voorschrift de sterkte en het volume of aantal gebruikseenheden voluit geschreven worden.

De vermelding “H.G.” (hospitaalgebruik) betekent dat de specialiteit geen publieksprijs heeft en dat deze in principe alleen in het ziekenhuis wordt gebruikt; voor deze specialiteiten wordt alleen de kleinste verpakking vermeld.

De vermelding “parallelinvoer” betekent dat een firma een geneesmiddel dat gecommercialiseerd is in België maar ook in een andere lidstaat van de Europese Unie, vanuit deze andere lidstaat invoert. De vermelding “parallelle distributie” betekent dat een firma, onafhankelijk van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, een Europees vergund geneesmiddel verdeelt in België. Dat verklaart waarom een aantal geneesmiddelen onder dezelfde benaming door verschillende firma’s in België verdeeld worden.

Invoeren van geneesmiddelen op naam van de patiënt: een geneesmiddel vergund in het buitenland, mag ingevoerd worden indien het geneesmiddel niet op de Belgische markt beschikbaar is, ofwel omdat er in België geen vergunning voor het in de handel brengen bestaat, ofwel omdat het geneesmiddel niet of niet meer gecommercialiseerd is. De voorschrijver moet verklaren dat de patiënt niet adequaat kan behandeld worden met de in België vergunde geneesmiddelen. Sommige ingevoerde geneesmiddelen kunnen, na akkoord van de adviserend geneesheer van de verzekeringsinstelling, terugbetaald worden (terugbetaling in hoofdstuk IV-bis).

De vermelding “weesgeneesmiddel” betekent dat het gaat om een geneesmiddel dat hetzij door de Belgische autoriteiten, hetzij door het Europees Geneesmiddelenagentschap (European Medicines Agency of EMA) het statuut van weesgeneesmiddel kreeg, en dat op 1 januari 2013 nog steeds dit statuut heeft (zie http://.ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm voor de geüpdatete lijst). Het statuut “weesgeneesmiddel” kan worden toegekend indien het gebruikt wordt bij een ernstige maar zeldzame indicatie: zeldzaam betekent ten hoogste 5 per 10.000 patiënten in de Europese Unie. Weesgeneesmiddelen kennen een speciale registratieprocedure en houden een aantal “incentives” in voor bedrijven, dit om de ontwikkeling van geneesmiddelen voor zeldzame ziekten te stimuleren, o.a. een patentbescherming tot 10 jaar na registratie [zie Folia oktober 2007]. Tien jaar na registratie, of op vraag van het bedrijf vervalt dit statuut. De meeste weesgeneesmiddelen zijn in België terugbetaalbaar in hoofdstuk IV (a priori controle).

In het kader van doping in de sport is sedert 1 januari 2004 in de Vlaamse en in de Franse Gemeenschap de WADA-lijst van de verboden substanties en methodes van kracht. WADA staat voor World Anti-Doping Agency (www.wada-ama.org). In het Repertorium worden in verband met geneesmiddelen en doping twee symbolen gebruikt [zie ook Folia juni 2007].

• Het symbool wordt gebruikt voor (1) de specialiteiten die altijd verboden zijn (zowel binnen als buiten wedstrijdverband, en dit in alle sporten), (2) de specialiteiten die enkel verboden zijn binnen wedstrijdverband, en (3) de specialiteiten die enkel verboden zijn bij bepaalde sporten. Elitesporters zijn verplicht om proactief een “Toestemming wegens Therapeutische Noodzaak” (TTN) aan te vragen indien ze om medische redenen een dergelijk geneesmiddel moeten gebruiken. Niet-elitesporters kunnen na dopingcontrole retroactief een TTN aanvragen, maar indien de aanvraag geweigerd wordt, kan een disciplinair dossier volgen. Een TTN aanvragen is dan ook voor niet-elitesporters ten zeerste aanbevolen bij beoefening van een sport met intensieve dopingcontrole (bv. wielrennen of atletiek).
• Het symbool wordt gebruikt voor (1) de specialiteiten op basis van codeïne of ethylmorfine (gezien zij een positief testresultaat voor morfine kunnen geven), (2) de specialiteiten op basis van corticosteroïden die niet via orale, intraveneuze, intramusculaire of rectale weg worden toegediend, en (3) de specialiteiten op basis van adrenaline in combinatie met anesthetica. Deze geneesmiddelen met symbool zijn niet verboden, maar kunnen toch een positieve dopingcontrole geven. Hierbij is geen TTN vereist, maar gebruik ervan moet bij controle gemeld worden aan de arts.

• Voor details wordt verwezen naar de websites van de dopingbestrijding in de Vlaamse Gemeenschap (www.dopinglijn.be) en de Franse Gemeenschap (www.dopage.be).

Inl.4. Prijzen en terugbetalingsmodaliteiten

Inl.4.1. Prijzen

De kostprijs wordt uitgedrukt in euro. De vermelde prijs is de publieksprijs. Hoewel formeel het eurosymbool vóór de prijs moet worden vermeld, wordt in dit Repertorium, omwille van de leesbaarheid, het eurosymbool vermeld rechts van de prijs.

Bij de hospitaalgeneesmiddelen (symbool “H.G.”) wordt vanaf de uitgave 2013 van het Repertorium een benaderende prijs per verpakking vermeld. We geven de buitenbedrijfprijs op 1 januari 2013 + 6% (btw). Om de aandacht erop te vestigen dat deze prijs slechts benaderend is, wordt deze vermeld tussen rechte haken en in cursief lettertype. De prijs die effectief wordt aangerekend hangt af van verschillende factoren (bv. gehospitaliseerd of niet, binnen of buiten forfait). Met deze benaderende prijs wil het BCFI de voorschrijver en afleveraar informeren en sensibiliseren, onder meer over de soms zeer hoge kostprijs van deze geneesmiddelen.

Inl.4.2. Terugbetalingsmodaliteiten

Er bestaan voor specialiteiten 5 terugbetalingscategorieën: A, B, C, Cs en Cx. In de hoofdstukken van het Repertorium worden om typografische redenen de kleine letters a, b, c gebruikt. Het toekennen van de categorieën gebeurt door de minister van Sociale Zaken op basis van het advies van de Commissie Tegemoetkoming Geneesmiddelen (CTG) bij het RIZIV. De toegekende terugbetalingscategorie geeft aan in welke mate de verplichte verzekering tussenkomt in de kosten.

Categorie A (volledige terugbetaling) omvat “de levensnoodzakelijke specialiteiten”. De “therapeutisch belangrijke farmaceutische specialiteiten” zijn opgenomen in categorie B (grotendeels terugbetaald). De “geneesmiddelen bestemd voor symptomatische behandeling” zijn opgenomen in categorie C (slechts gedeeltelijk terugbetaald, in afnemende mate van C over Cs tot Cx).

In het Repertorium wordt voor elke vergoedbare verpakking (behalve voor de geneesmiddelen voor hospitaalgebruik, aangeduid met “H.G.”) de terugbetalingscategorie vermeld; soms verschilt de terugbetaling van een bepaalde specialiteit naargelang de indicatie.

De letter die de terugbetalingscategorie aanduidt, kan

• gevolgd zijn door het teken : terugbetaling in hoofdstuk IV, dit betekent slechts na akkoord van de adviserend geneesheer van de verzekeringsinstelling (a priori controle); voor sommige van deze specialiteiten volstaat het dat de behandelende arts op het voorschrift een vermelding aanbrengt, bv. “derdebetalersregeling van toepassing”;
• gevolgd zijn door het teken : terugbetaling in hoofdstuk II, d.w.z. zonder voorafgaand akkoord van de adviserend geneesheer, maar met mogelijkheid van a posteriori controle;
• gevolgd zijn door de letter J: deze letter wijst op de speciale tegemoetkoming door het RIZIV voor de anticonceptieve middelen voor vrouwen jonger dan 21 jaar;
• vervangen zijn door de letter h: terugbetaling slechts in hospitaalmilieu;
• vervangen zijn door de letters Chr: dit wijst op de speciale tegemoetkoming door het RIZIV bij bepaalde patiënten met persisterende chronische pijn [zie Folia oktober 2012].

In verband met a priori en a posteriori controle, zie website van het RIZIV (www.riziv.fgov.be, rubriek “Geneesmiddelen en andere farmaceutische verstrekkingen”). Voor de geneesmiddelen die terugbetaald worden in hoofdstuk II of IV kunnen op onze website (www.bcfi.be) door aanklikken van het symbool of de terugbetalingsvoorwaarden vastgelegd door het RIZIV opgeroepen worden. Men vindt op hetzelfde scherm een link naar het reglementair aanvraagformulier voor terugbetaling, indien dit voorzien is door het RIZIV (klikken op “Aanvraagformulier”).

Sinds 1 april 2010 is een gewijzigd honoreringssysteem voor apothekers en groothandelaars van toepassing voor geneesmiddelen opgenomen op de lijst van de vergoedbare farmaceutische specialiteiten afgeleverd in een openbare apotheek; het persoonlijk aandeel van de patiënt wordt berekend op basis van de buitenbedrijfprijs (en niet meer op basis van de publieksprijs), aangevuld met het eventuele verschil tussen de publieksprijs en de vergoedingsbasis (het zogenaamde “supplement bij het remgeld”) [zie Folia mei 2010].

Het remgeldplafond is het maximumbedrag dat een patiënt aan remgeld betaalt voor een geneesmiddel terugbetaald in categorie B of C. In Tabel Ia hieronder worden de remgeldplafonds getoond die gelden op 1 januari 2013.

Tabel Ia. Remgeldplafonds

• Voor informatie betreffende “verhoogde tegemoetkoming” en het OMNIO-statuut, zie www.riziv.fgov.be/citizen/nl/medical-cost/index.htm.
• Onder “grote verpakking” wordt hier verstaan elke publieksverpakking die meer dan 60 gebruikseenheden bevat. Onder gebruikseenheid wordt verstaan de unidosis of, in geval van multidosis, de standaardeenheid zijnde 1 g, 1 ml of 1 dosis.

Voor informatie betreffende de terugbetaling van magistrale bereidingen, zie www.riziv.fgov.be/drug/nl/drugs/magisterial-preparations/index.htm. Het Therapeutisch Magistraal Formularium (TMF) wordt uitgegeven door het FAGG en bevat magistrale formules gevalideerd naar bereiding en stabiliteit (zie Bijlage 2.2.).

Voor gehospitaliseerde patiënten is de persoonlijke tussenkomst voor vergoedbare specialiteiten forfaitair vastgelegd op € 0,62 per hospitalisatiedag (meer informatie via www.riziv.fgov.be/care/nl/hospitals/specific-information/forfaitarisation/index.htm).

Sinds enkele jaren bestaat het systeem van referentieterugbetaling indien voor een specialiteit een goedkopere vergoedbare “referentie” beschikbaar is (bv. een “generische specialiteit”) Dit heeft als gevolg dat de patiënt soms een hogere persoonlijke bijdrage (remgeld) betaalt wanneer de duurdere specialiteit wordt voorgeschreven en afgeleverd; het remgeld voor de patiënt wordt verhoogd met het eventuele verschil tussen de publieksprijs en de vergoedingsbasis (“supplement bij het remgeld”). Sinds 1 april 2010 bedraagt dit “supplement” nog maximaal € 10,80 (door de invoering van de “veiligheidsmarge”). Meer informatie hierover kan gevonden worden op de website van het RIZIV (www.riziv.fgov.be/drug/nl/drugs/general-information/refunding-reference/index.htm).

Bovendien wordt er bij elke arts vanaf 1 april 2006 op toegezien in hoeverre hij bij het voorschrijven van vergoedbare specialiteiten, tracht rekening te houden met hun kostprijs. Daartoe wordt vanaf die datum, telkens per periode van 6 maanden, nagegaan hoeveel percent “goedkope geneesmiddelen” (afgeleverd in een openbare apotheek) de arts voorschrijft ten opzichte van zijn totaal aantal voorgeschreven vergoedbare specialiteiten.

Dit maakt dat, in verband met het remgeld en in verband met de controle op het voorschrijven van “goedkope geneesmiddelen”, twee categorieën geneesmiddelen te onderscheiden zijn.

• Geneesmiddelen zonder supplement bij het remgeld. Het gaat om volgende specialiteiten:
  • De “goedkope geneesmiddelen”: generieken en kopieën, en tevens de originele specialiteiten opgenomen in het referentieterugbetalingssysteem die voldoende gedaald zijn in prijs. Deze “goedkope geneesmiddelen” worden in dit Repertorium en op onze website aangeduid met het symbool (op onze website groen gekleurd).
  • De geneesmiddelen die niet behoren tot de categorie “goedkope geneesmiddelen”, maar waarvoor toch geen supplement bij het remgeld wordt gevraagd omdat er nog geen “goedkoop” alternatief met hetzelfde actief bestanddeel bestaat. Deze specialiteiten worden in dit Repertorium en op onze website aangeduid met het symbool (op onze website blauw gekleurd).
• Geneesmiddelen met supplement bij het remgeld.
  • Dit zijn de originele specialiteiten waarvoor een “goedkoop” alternatief met hetzelfde actieve bestanddeel bestaat en die opgenomen zijn in het referentieterugbetalingssysteem, maar waarvan de prijs niet of onvoldoende is gedaald. Deze specialiteiten behoren niet tot de categorie “goedkope geneesmiddelen”. Deze specialiteiten worden in dit Repertorium en op onze website aangeduid met het symbool (op onze website oranje gekleurd).

De prijsvergelijkingstabellen op onze website (bereikbaar via het aanklikken van het symbool ter hoogte van de verpakking) laten toe om de specialiteiten met dezelfde actieve bestanddelen te vergelijken wat betreft kostprijs en wat betreft de symbolen , en .

Alle geneesmiddelen die worden voorgeschreven op stofnaam (zie Inl.6.5.) worden gerekend onder de “goedkope geneesmiddelen”, en tellen dus mee voor het percentage “goedkope geneesmiddelen”.

Sinds 1 april 2012 geldt voor antibiotica en antimycotica voorgeschreven voor de behandeling van een acute aandoening, en voor alle voorschriften op stofnaam (zie Inl.6.5.), dat ze slechts terugbetaald worden als de apotheker een specialiteit aflevert die door het RIZIV als “goedkoopste” wordt aangeduid, tenzij de arts een door het RIZIV aanvaarde uitzondering (therapeutische reden of allergie aan een hulpstof) op het voorschrift vermeldt. De apotheker kan in geval van onbeschikbaarheid of hoogdringendheid afwijken van de regeling “goedkoopste geneesmiddel” en een ander zo goedkoop mogelijk terugbetaald geneesmiddel afleveren, maar hij moet dit op het voorschrift vermelden en handtekenen. Voor gedetailleerde informatie, zie www.riziv.be/drug/nl/drugs/general-information/antibiotic/index.htm Op de website van het BCFI worden de “goedkoopste” geneesmiddelen met een lichtgroene achtergrond weergegeven in de prijsvergelijkingstabellen (bereikbaar via het aanklikken van het symbool ter hoogte van de verpakking) [zie Folia mei 2012]. In de prijsvergelijkingstabellen (kolom HEW) vindt men voor de antibiotica en de antimycotica ook de “hulpstoffen met erkende werking” (HEW), d.w.z. hulpstoffen waarvan bekend is dat ze problemen kunnen stellen [zie Folia april 2012].

Inl.5. Het Repertorium online en de BCFI-website www.bcfi.be

Op onze website vindt men volgende informatie.

• Het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium. Maandelijks verschijnt op de website de update van het Repertorium voor wat betreft de beschikbare specialiteiten. Elk jaar gebeurt rond april een volledige herziening van de elektronische versie, tegelijkertijd met de heruitgave van de gedrukte versie. Een elektronische versie van het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium is ook beschikbaar in pdf-formaat, dbf-formaat (dBase III), csv-formaat en html IV-formaat (zie rubriek “Download” op onze website).
• Prijsvergelijkingstabellen (klik op het symbool ter hoogte van de verpakking). Bij elke specialiteit heeft men de mogelijkheid een tabel met prijsvergelijkingen te raadplegen, opgesteld per actief bestanddeel. Ook wordt daarbij informatie gegeven over de terugbetalingsmodaliteiten (zie hierboven). In de prijsvergelijkingstabellen worden ter hoogte van elke verpakking de ATC-code, de DDD (Defined Daily Dose) en de DPP (aantal DDD’s per verpakking) gegeven. Ook het CNK-nummer verschijnt bij het aanwijzen van het symbool met de cursor. In de kolom HEW vindt men voor de antibiotica en de antimycotica ook de “hulpstoffen met erkende werking” (HEW); deze worden aangeduid met een symbool.
• De “Samenvatting van de Kenmerken van het Product” (SKP, de vroegere wetenschappelijke bijsluiter) kan geraadpleegd worden door te klikken op de “grote blauwe gelule” ter hoogte van de verpakking, en de “bijsluiter voor het publiek” (de patiëntenbijsluiter) door te klikken op de “kleine blauwe gelule” . Deze service kwam tot stand in samenwerking met het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG). De SKP's en de “bijsluiters voor het publiek” kunnen ook geraadpleegd worden op de website van het FAGG (www.fagg.be).
• De Folia Pharmacotherapeutica. Ze zijn op de website beschikbaar vanaf januari 1999 tot het meest recente nummer. Er zijn links tussen de Folia onderling en, waar mogelijk, naar de geconsulteerde artikels (via PubMed).
• De Transparantiefiches, met halfjaarlijkse updates, zijn op de website te raadplegen; de korte versie zoals met de Folia meegestuurd, en de lange versie met alle literatuurgegevens.
• De rubriek Goed om te weten. Met de nieuwsflashes in deze rubriek wordt ingespeeld op de actualiteit, en een eerste houvast geboden wanneer bv. in de media melding wordt gemaakt van studies, ontwikkelingen of opinies over geneesmiddelen. Via “Folia Express” (zie hieronder) wordt u hiervan op de hoogte gehouden. Lezers die suggesties hebben in verband met bepaalde actuele informatie, kunnen dit melden via redactie@bcfi.be
• Folia Express. Artsen, apothekers en andere gezondheidswerkers kunnen zich laten registreren (via www.bcfi.be, klik “Inschrijving voor Folia Express”) om per e-mail op de hoogte gebracht te worden van de maandelijkse update van het Repertorium, van het verschijnen van een nieuw nummer van de Folia op de website, en van elk belangrijk nieuw bericht dat op de website verschijnt in de rubriek “Goed om te weten”. Aan de personen die zich hebben ingeschreven wordt gevraagd elke wijziging van hun e-mailadres te signaleren.

Inl.6. Correct gebruik van geneesmiddelen

Inl.6.1. Posologie-aanpassing

De posologie van de meeste geneesmiddelen moet individueel worden aangepast onder meer in functie van leeftijd, ziektetoestanden en soms van genetische voorbeschiktheid.

Inl.6.1.1. Leeftijd

• Bij de pasgeborene gebeuren afbraak en uitscheiding van geneesmiddelen zeer traag, maar ze normaliseren meestal binnen de eerste maanden. De gevoeligheid van de eindorganen kan bij het jonge kind sterk verschillen van deze bij volwassenen. Vanzelfsprekend heeft het lichaamsgewicht een invloed op de keuze van de dosis. De posologie voor kinderen wordt in dit werk alleen vermeld voor geneesmiddelen die frequent bij die leeftijdsgroep worden gebruikt. Er bestaan geen goede formules voor het berekenen van de posologie voor kinderen aan de hand van de posologie voor volwassenen.
• Bij ouderen is de gevoeligheid van de eindorganen veranderd, meestal toegenomen. Ook de dispositie van de geneesmiddelen verandert bij ouderen: er is voor vele middelen een vertraagde afbraak, maar meest opvallend is de verminderde renale excretie. Het serumcreatinine is bij ouderen, niettegenstaande de ingekrompen nierfunctie, dikwijls misleidend normaal, wegens een verminderde creatinineproductie ten gevolge van de verminderde spiermassa. Men kan de vermindering van de nierfunctie bij de oudere toch bij benadering evalueren op basis van het serumcreatinine, door een berekende, niet-gemeten creatinineklaring.

Bij de vrouw dient de bekomen waarde vermenigvuldigd te worden met 0,85.

Meer en meer maakt men als maat voor de nierfunctie gebruik van de glomerulaire filtratiesnelheid, berekend met de MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)-formule [zie Folia augustus 2010 en december 2010].

Inl.6.1.2. Ziektetoestanden

Bij ziektetoestanden kunnen er veranderingen zijn zowel in de gevoeligheid van de eindorganen als in de dispositie van de geneesmiddelen.

• Bij nierinsufficiëntie moet men vanzelfsprekend vooral letten op de verminderde renale excretie van geneesmiddelen. Voor sommige geneesmiddelen die volledig of voor een groot deel in ongewijzigde vorm langs de nier het organisme verlaten en waarvoor opstapeling bij nierinsufficiëntie gevaarlijk kan zijn, worden in dit Repertorium specifieke posologierichtlijnen gegeven. Ernstige nierinsufficiëntie wordt in dit kader gedefinieerd als een creatinineklaring lager dan 30 ml/min [zie Folia augustus 2010].
• Bij leveraantasting kan de afbraak van geneesmiddelen vertraagd zijn, maar de graad daarvan is moeilijk voorspelbaar. Voor geneesmiddelen met belangrijk eerste-passage effect neemt de biologische beschikbaarheid toe bij verminderde afbraak. Sommige geneesmiddelen zijn prodrugs en moeten in de lever omgezet worden tot een actieve molecule; zij kunnen minder werkzaam zijn bij ernstig leverlijden.
• Ook bij andere ziektetoestanden, bv. hartfalen, kan posologie-aanpassing nodig zijn, maar algemene regels zijn in dit verband niet te geven.

Inl.6.1.3. Genetische voorbeschiktheid

Genetische verschillen komen voor ter hoogte van enzymen die een rol spelen in de afbraak van geneesmiddelen, maar ook bv. ter hoogte van transporteiwitten en van receptoren betrokken bij de interactie van een geneesmiddel met het doelwitorgaan. In verband met genetische verschillen die de afbraak en dus het antwoord op een geneesmiddel kunnen beïnvloeden, is vooral het genetische polymorfisme ter hoogte van bepaalde cytochroom P450-iso-enzymen (o.a. CYP2D6, CYP2C9 en CYP2C19, zie Inl.6.3.) goed bekend [zie Folia augustus 2003 en december 2006].

Inl.6.1.4. Plasmaconcentratiemonitoring

Voor sommige geneesmiddelen met een nauwe therapeutisch-toxische marge kan bepaling van de concentratie in het plasma of het bloed nuttig zijn, vooral indien er een sterke variabiliteit is in hun farmacokinetiek of indien hun farmacokinetiek door ziektetoestanden of interacties sterk wordt beïnvloed. Voor sommige geneesmiddelen, bv. de immunosuppressiva ciclosporine, everolimus, mycofenolaat, sirolimus en tacrolimus, variëren de gewenste concentraties in functie van de leeftijd, de indicatie of het al dan niet gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen.

Bij bepaling van de concentratie in het plasma of het bloed is overleg met de klinisch bioloog vaak wenselijk. In het Repertorium worden de therapeutische plasmaconcentratiespiegels vermeld voor digoxine, lithium, theofylline en een aantal anti-epileptica (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en valproïnezuur). Ook voor andere geneesmiddelen kan bepaling van de concentratie in plasma of bloed nuttig zijn, bv. aminoglycosiden, amiodaron, glycopeptiden, immunosuppressiva, lamotrigine, levetiracetam, methotrexaat, oxcarbazepine.

Inl.6.2. Ongewenste effecten

Ongewenste effecten van geneesmiddelen zijn dikwijls weinig ernstig, maar zeer ernstige, soms levensbedreigende reacties zijn mogelijk. Er is ook toenemende aandacht voor de rol van genetische factoren in het ontstaan van ongewenste effecten ten gevolge van bepaalde geneesmiddelen [zie Folia februari 2009]. Sommige ongewenste effecten zijn eigen aan een bepaalde geneesmiddelenklasse, andere zijn eigen aan een bepaalde substantie. In dit Repertorium worden enkel de belangrijkste ongewenste effecten vermeld; voor meer details moet de Samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP) of gespecialiseerde werken geraadpleegd worden.

Inl.6.2.1. Geneesmiddelenbewaking

Geneesmiddelenbewaking, d.w.z. het opsporen van ongewenste effecten van geneesmiddelen nadat deze op de markt zijn gebracht, is noodzakelijk gezien het risicoprofiel van een geneesmiddel op het ogenblik van commercialisering meestal nog onvoldoende bekend is. Spontane meldingen aan een geneesmiddelenbewakingscentrum zijn dus essentieel om in een zeer vroeg stadium signalen van ongewenste effecten te identificeren en om maatregelen te treffen i.v.m. risicobeheer en -beperking. Vooral het melden van volgende ongewenste effecten aan een geneesmiddelenbewakingscentrum is nuttig: ongewenste effecten die nergens vermeld worden (bv. noch in de SKP, noch in handboeken), ongewenste effecten bij recent geïntroduceerde geneesmiddelen (zie verder voor uitleg in verband met het symbool “zwarte driehoek” ), ernstige ongewenste effecten zoals levensbedreigende reacties, reacties die leiden tot hospitalisatie of met irreversibele gevolgen (bv. invaliditeit of congenitale afwijkingen), en ongewenste effecten bij kinderen. [Zie Folia oktober 2006 en april 2010]

In België wordt een systeem voor spontane meldingen beheerd door het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG). Artsen, apothekers en tandartsen kunnen er door middel van de “gele fiches” vermoede ongewenste effecten van geneesmiddelen melden. De “gele fiches” worden met dit Repertorium verspreid, en worden ook regelmatig met de Folia Pharmacotherapeutica meegestuurd; ze kunnen daarenboven bekomen worden bij het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking (zie Bijlage 1.). Via de website www.gelefiche.be kunnen ongewenste effecten ook online gemeld worden aan het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking. Het geel icoon t.h.v. de titel “Geneesmiddelenbewaking” in de Folia-rubriek op de homepage van onze website leidt naar www.gelefiche.be. Ook verpleegkundigen en vroedvrouwen kunnen via deze website ongewenste effecten rapporteren. Het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking geeft aan elke melder feedback, bijvoorbeeld door het toesturen van literatuurgegevens. Ook verschijnt in de Folia Pharmacotherapeutica maandelijks een rubriek “Medegedeeld door het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking“. De nieuwe Europese regelgeving inzake geneesmiddelenbewaking maakt het ook voor patiënten mogelijk om rechtstreeks ongewenste effecten te melden aan het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking (zie bericht van 11/09/12 in de rubriek “Goed om te weten” op onze website).

Farmaceutische bedrijven informeren de gezondheidszorgbeoefenaars over de mogelijke risico’s bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en over de maatregelen en aanbevelingen om deze risico’s te beperken, via de zogenaamde Direct Healthcare Professional Communications (DHPC), dikwijls Dear Doctor Letter genoemd. De doelgroep (huisartsen, specialisten, officina-apothekers of ziekenhuisapothekers) wordt bepaald in functie van het betrokken geneesmiddel. Men kan deze DHPC’s raadplegen op de website van het FAGG (www.fagg.be, rubriek Menselijk Gebruik - Geneesmiddelenbewaking - Brieven aan zorgbeoefenaars).

Om meer aandacht te vestigen op de specialiteiten met een nieuw actief bestanddeel en op de nieuwe biologische geneesmiddelen wordt bij deze specialiteiten in het Repertorium het symbool “zwarte driehoek” () getoond gedurende de eerste drie jaar na hun commercialisering. Dit symbool vestigt de aandacht op het feit dat de ervaring met deze recente geneesmiddelen in de dagelijkse praktijk nog gering is, en dat het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking het middel van nabij volgt; het is dan ook een oproep om vermoede ongewenste effecten voor deze middelen zeker te rapporteren, zelfs bij twijfel over een causaal verband [zie ook Folia december 2007 en april 2010]. Een maandelijks bijgewerkte lijst van geneesmiddelen waarvoor het symbool wordt getoond, is te vinden op de website van het FAGG: www.fagg.be, klik rechts op “Het melden van bijwerkingen”. Deze lijst wordt ook maandelijks in de rubriek “Goed om te weten” op onze website gepubliceerd.

Inl.6.2.2. QT-verlenging en torsades de pointes

Zie Folia november 2012.

Torsades de pointes zijn mogelijk fataal verlopende ventrikeltachycardieën, meestal geassocieerd aan een lange QT-tijd op het elektrocardiogram (ECG). Er is daarom veel aandacht voor de QT-verlenging door geneesmiddelen. Of de QT-verlenging op ECG aanleiding geeft tot aritmie is echter een complex proces, en aritmie treedt meestal slechts op bij een combinatie van risicofactoren. Het verband tussen QT-verlenging en optreden van torsades de pointes is meest duidelijk voor de antiaritmica van klasse IA (disopyramide, kinidine) en voor sotalol; amiodaron daarentegen veroorzaakt (niettegenstaande de duidelijke QT-verlenging) zelden torsades de pointes. Ook sommige niet-cardiale geneesmiddelen kunnen het QT-interval verlengen. Torsades de pointes treden met deze middelen echter zelden op en meestal enkel bij bestaan van bijkomende risicofactoren. Risicofactoren voor verlenging van het QT-interval en torsades de pointes zijn: leeftijd > 65 jaar, vrouwelijk geslacht, hartlijden (hartfalen, ischemie, bradycardie, tweede- en derdegraads atrio-ventriculair blok), elektrolietenstoornissen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie). Er bestaat ook een congenitaal lang QT-syndroom.

Combinatie van meerdere geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen, verhoogt het risico. Ook bij associatie van een QT-verlengend geneesmiddel met een geneesmiddel dat diens metabolisme inhibeert, met een bradycardiserend geneesmiddel (bv. ivabradine, cholinesterase-inhibitoren gebruikt bij alzheimerdementie) of met een geneesmiddel dat elektrolytenstoornissen kan veroorzaken (bv. kaliumverliezende diuretica) neemt het risico toe; de β-blokkers (uitgezonderd sotalol) en diltiazem en verapamil stellen, niettegenstaande hun bradycardiserend effect, waarschijnlijk geen probleem. Systematische ECG-monitoring bij starten van een QT-verlengend geneesmiddel is niet haalbaar. Wel is het belangrijk bepaalde risicosituaties te vermijden en steeds na te gaan of er onderliggende risicofactoren voor QT-verlenging en torsades de pointes aanwezig zijn.

Verlenging van het QT-interval werd vooral beschreven met de H₁-antihistaminica terfenadine en astemizol, die niet meer beschikbaar zijn. Met de recenter geïntroduceerde H₁-antihistaminica zijn de gegevens geruststellend. In de tabel hieronder is een selectie gemaakt van de geneesmiddelen waarvoor het risico van QT-verlenging goed bekend is.

Inl.6.2.3. Anticholinerge ongewenste effecten

Een aantal geneesmiddelen worden in dit Repertorium als “anticholinergica” (syn. muscarinereceptorantagonisten of atropine-achtigen) aangeduid, gezien hun beoogde effect berust op dit anticholinerg effect. Het gaat om butylhyoscinebromide bij abdominale krampen, anticholinergica bij blaasfunctiestoornissen, anticholinergica bij astma en COPD, anticholinergica bij de ziekte van Parkinson, bepaalde mydriatica en cycloplegica, atropine. Heel wat andere geneesmiddelen hebben anticholinerge eigenschappen, maar worden niet omwille van deze eigenschappen gebruikt; ze geven echter wel anticholinerge ongewenste effecten. Het gaat vooral om bepaalde antidepressiva (vooral TCA’s en aanverwanten, maar ook bepaalde SSRI’s en MAO-inhibitoren), bepaalde H₁-antihistaminica (vooral promethazine, difenhydramine, hydroxyzine, chloorfenamine, cetirizine, loratadine, meclozine), bepaalde antipsychotica (vooral fenothiazines, clozapine, haloperidol, olanzapine, pimozide, risperidon), baclofen, carbamazepine en oxcarbazepine, disopyramide, nefopam en tizanidine.

Centrale anticholinerge ongewenste effecten zijn vooral duizeligheid, zelden delirium, met of zonder agitatie. Perifere anticholinerge ongewenste effecten zijn vooral droge mond en ogen, verminderde zweetsecretie, nausea en obstipatie, mydriase en accomodatiestoornissen, urineretentie, zelden tachycardie en ritmestoornissen.

De voornaamste contra-indicaties van geneesmiddelen met anticholinerge eigenschappen zijn: gesloten-hoekglaucoom, reflux-oesofagitis, pylorusstenose, intestinale atonie, paralytische ileus, ernstige colitis ulcerosa, myasthenia gravis (tenzij om cholinerge effecten van cholinesterase-inhibitoren tegen te gaan).

Voorzichtigheid is vooral geboden bij kinderen en ouderen: ze zijn gevoeliger voor de ongewenste effecten; verlagen van de dosis kan aangewezen zijn. Andere risicosituaties zijn prostaathypertrofie, diarree, hyperthermie, tachycardie (bv. door hyperthyreoïdie, hartfalen), hypertensie en acuut myocardinfarct.

Inl.6.2.4. Serotoninesyndroom

Zie Folia februari 2008.

Het serotoninesyndroom wordt gekenmerkt door hyperthermie, hyperreflexie, agitatie en myoclonieën; zelden zijn er convulsies en ventriculaire tachyaritmie, met soms fatale afloop. Dit syndroom wordt vooral gezien bij patiënten die ofwel een SSRI ofwel een MAO-inhibitor nemen, samen met een ander serotoninerg geneesmiddel, zoals dextromethorfan, bepaalde narcotische analgetica (hydromorfon, pethidine, tramadol), bepaalde antipsychotica, vele antidepressiva (vooral de SSRI’s en de MAO-inhibitoren, maar ook duloxetine, trazodon, venlafaxine en sommige TCA’s zoals amitriptyline, clomipramine, imipramine), lithium, Hypericum perforatum (sint-janskruid), de triptanen, de ergotderivaten, linezolide. Het serotoninesyndroom treedt zelden op indien slechts één serotoninerg geneesmiddel wordt gebruikt, tenzij bij overdosering van het middel.

Inl.6.2.5. Maligne neurolepticasyndroom

Zie Folia februari 2008.

Het maligne neurolepticasyndroom (nu ook maligne antipsychoticasyndroom genoemd) is een zeldzaam maar zeer ernstig ongewenst effect van antipsychotica. Het treedt op vooral in het begin van de behandeling met antipsychotica of na een dosisverhoging. Het syndroom wordt gekenmerkt door het vrij plotseling optreden van extrapiramidale rigiditeit, onwillekeurige bewegingen en hyperthermie, vaak gecombineerd met dysartrie, dysfagie en acute nierfunctiestoornis. Er kunnen ook bewustzijnsveranderingen en ontregeling van het autonome zenuwstelsel optreden. Het syndroom kan fataal aflopen door nierinsufficiëntie en hyperthermie met tachycardie. Dringende hospitalisatie is noodzakelijk. Het syndroom werd ook beschreven met lithium, en bij plots stoppen van levodopa, dopamine-agonisten en COMT-inhibitoren.

Inl.6.2.6. DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)-syndroom

Het DRESS-syndroom is een zeldzame overgevoeligheidsreactie op bepaalde geneesmiddelen die pas optreedt na 2 tot 8 weken inname. Koorts, exantheem, lymfadenopathie en eosinofilie zijn aanwezig; dikwijls zijn er ook andere symptomen en bloedafwijkingen. Na het stoppen van het oorzakelijke geneesmiddel is het DRESS-syndroom meestal reversibel maar fatale afloop is mogelijk. Heel wat geneesmiddelen kunnen het DRESS-syndroom veroorzaken; het werd meest beschreven met anti-epileptica (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, lamotrigine); ook met allopurinol, anti-infectieuze middelen, sulfasalazine, NSAID's en strontiumranelaat werden meermaals gevallen gerapporteerd.

Inl.6.2.7. Hyperkaliëmie

Zie Folia april 2010.

Hyperkaliëmie kan leiden tot cardiale problemen (gaande tot ventrikelaritmieën) en neuromusculaire problemen (spierzwakte, gaande tot paralyse).

Bij normale nierfunctie wordt overtollig kalium gemakkelijk uitgescheiden. Hyperkaliëmie (kaliumserumconcentratie > 5,5 mmol/l) wordt meestal veroorzaakt door een combinatie van factoren, met als belangrijkste nierinsufficiëntie (let op bij ouderen en diabetici) en inname van bepaalde geneesmiddelen. Geneesmiddelengroepen die hyperkaliëmie kunnen veroorzaken, zijn o.a. ACE-inhibitoren, sartanen en renine-inhibitoren, kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, heparines, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen. Daarnaast komt hyperkaliëmie ook voor bij antilymfocytaire immunoglobulines, ciclosporine, drospirenon, erythropoëtines, tacrolimus, trimethoprim.

Al deze middelen mogen niet gebruikt worden bij patiënten met voorafbestaande hyperkaliëmie. Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Gelijktijdig gebruik van meerdere van bovenstaande middelen (bv. lage doses spironolacton samen met ACE-inhibitoren bij hartfalen) dient voorzichtig te gebeuren. Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica is te mijden.

Bij duidelijke hyperkaliëmie zijn hartbewaking en eventueel andere maatregelen aangewezen.

Inl.6.2.8. Geneesmiddelen die convulsies kunnen uitlokken

Geneesmiddelen die convulsies kunnen uitlokken, zeker wanneer ze onderling worden gecombineerd, zijn o.a. antidepressiva (TCA’s en aanverwanten, SSRI’s), antipsychotica, bupropion, centrale stimulantia, chinolonen, theofylline, tramadol. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met antecedenten van convulsies.

Inl.6.3. Interacties

Er is, terecht, veel interesse voor de mogelijke interacties tussen geneesmiddelen onderling, en tussen geneesmiddelen en voeding, alcohol, roken. Toedienen van meerdere geneesmiddelen en de daaropvolgende interacties zijn soms gewenst, bv. bij de behandeling van hartfalen, hypertensie en ziekte van Parkinson, en bij bepaalde oncologische behandelingen. In wat volgt wordt echter vooral aandacht besteed aan ongewenste interacties, waarbij zowel de ernst als de frequentie van optreden belangrijk zijn.

De mogelijkheid dat een interactie zou optreden bij gelijktijdige toediening van twee of meer geneesmiddelen, vormt slechts zelden een contra-indicatie. Nauwgezette opvolging van de patiënt laat inderdaad dikwijls toe om bepaalde geneesmiddelen toch samen toe te dienen, soms wel met dosisaanpassing. Ten andere is bij elke toediening van meerdere geneesmiddelen voorzichtigheid geboden, zeker als het gaat om geneesmiddelen met nauwe therapeutisch-toxische marge.

In dit Repertorium worden alleen klinisch relevante interacties vermeld. Het niet vermelden in het Repertorium van een interactie betekent niet dat er zich geen probleem kan voordoen (voor onze methodologie, zie Inl.2.). Het is echter dikwijls niet gemakkelijk te beslissen of een bepaalde interactie klinisch belangrijk is. Daarenboven is er een uitgesproken interindividuele variabiliteit. Het al dan niet optreden van interacties en de ernst ervan worden sterk beïnvloed door het aantal ingenomen geneesmiddelen, het onderliggend lijden, de gevorderde leeftijd en de genetische voorbeschiktheid.

In de teksten van het Repertorium worden de interacties vermeld in de desbetreffende rubriek. Verder zijn er nog tabellen voor de interacties t.h.v. de CYP-iso-enzymen (tabellen Ib en Ic, zie Inl.2.), voor de interacties t.h.v. P-glycoproteïne (P-gp, tabel Id, zie Inl.2.) en voor de interacties met de vitamine K-antagonisten (tabel 2a).

Interacties kunnen zich afspelen op het farmacodynamische vlak en op het farmacokinetische vlak.

Farmacodynamische interacties

Men spreekt van farmacodynamische interacties wanneer toediening van meerdere geneesmiddelen of toediening van geneesmiddelen samen met bv. voeding of alcohol, leidt tot een verandering van het antwoord, zonder dat de concentraties van de betrokken geneesmiddelen in het organisme wijzigen. Het kan bv. gaan om competitie t.h.v. een receptor (een agonist en een antagonist), om ingrijpen van meerdere geneesmiddelen op eenzelfde eindorgaan (bv. de hersenen, met overdreven sedatie), om geneesmiddelen die ingrijpen op verschillende niveaus van eenzelfde stelsel (bv. verstoren van de cardiovasculaire homeostase) of van het normale stollingsproces. Farmacodynamische interacties zijn vaak een klasse-effect, terwijl farmacokinetische interacties vaker specifiek zijn voor één bepaald middel. Ten onrechte wordt vaak het belang van farmacodynamische interacties onderschat ten voordele van de farmacokinetische, waarschijnlijk omdat voor deze laatste meten van de concentraties kan gebeuren.

Farmacokinetische interacties

Dit zijn interacties waarbij de concentraties van een geneesmiddel (het “substraat of “slachtoffergeneesmiddel”) in het organisme worden gewijzigd door een ander geneesmiddel of bv. voeding. Een verandering van de concentratie van een geneesmiddel in het organisme leidt niet noodzakelijk tot een klinisch relevante verandering van het antwoord, en kleine veranderingen zullen meestal geen gevolg hebben. Veranderingen van de concentratie hebben vanzelfsprekend meer belang als het gaat om slachtoffergeneesmiddelen met nauwe therapeutisch-toxische marge (bv. digoxine, anti-epileptica, anti-aritmica, vitamine K-antagonisten) of om anticonceptiva.

Farmacokinetische interacties kunnen zich afspelen t.h.v. de resorptie, de distributie, de metabolisatie en de excretie van een geneesmiddel. Aandacht gaat vooral naar interacties die leiden tot een veranderde biologische beschikbaarheid, en naar deze die leiden tot versnellen of vertragen van de afbraak van een geneesmiddel t.h.v. de lever. Daarbij leidt vertragen van de metabolisatie meestal tot een versterkt antwoord, en versnellen van de metabolisatie tot een verminderd antwoord. Uitzondering daarop zijn de prodrugs (bv. codeïne, tamoxifen), waarbij omzetting tot een actieve metaboliet nodig is voor het effect: vertragen van de metabolisatie leidt dan tot een verminderd antwoord.

De afbraak van geneesmiddelen t.h.v. de lever gebeurt vooral onder invloed van het cytochroom P450-systeem: het gaat daarbij om verschillende CYP-iso-enzymen. Bij de mens zijn vooral de iso-enzymen CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4 belangrijk bij de afbraak van frequent gebruikte geneesmiddelen (zie tabellen Ib en Ic). Sommige geneesmiddelen worden uitsluitend of vooral door één van deze iso-enzymen afgebroken; dikwijls is een geneesmiddel echter substraat van meerdere iso-enzymen. Geneesmiddelen, alcohol, roken en voeding kunnen de activiteit van deze iso-enzymen versterken (induceren) of verminderen (inhiberen). Er bestaan minder en meer potente inhibitoren en inductoren, en hun effect hangt ook af van hun concentratie, en dus van de dosis die gebruikt wordt. Ook is er een belangrijke interindividuele variabiliteit. De invloed van een inhibitor of een inductor zal vanzelfsprekend vooral groot zijn indien het slachtoffergeneesmiddel (het substraat) alleen of vooral wordt afgebroken door één iso-enzym. Interacties t.h.v. de CYP-iso-enzymen kunnen bestudeerd worden in vitro, door meten van de plasmaconcentraties of door het bestuderen van het antwoord op het geneesmiddel. Het vinden van een verandering in vitro of van een gewijzigde plasmaconcentratie betekent niet automatisch dat er ook een klinisch relevante verandering in antwoord zal zijn.

Er is ook interesse voor farmacokinetische interacties die zich afspelen t.h.v. membraangebonden transporteiwitten, voornamelijk P-glycoproteïne (P-gp). P-gp is een pomp aanwezig in bepaalde celmembranen: P-gp vermindert de intestinale resorptie van substraten, verhoogt hun hepatische en renale eliminatie, en vermindert ter hoogte van de bloed-hersenbarrière de opname van substraten in de hersenen. Inductoren van P-gp verlagen de plasmaconcentraties van substraten. Inhibitoren verhogen de plasmaconcentratie van substraten. In tabel Id worden de belangrijkste substraten, inhibitoren en inductoren van P-gp vermeld. Voor vele van deze substraten, inhibitoren en inductoren, is er een overlap met het CYP-iso-enzym 3A4.

Tabel Ib. De CYP-iso-enzymen, met hun substraten, inhibitoren en inductoren

De inhibitoren en inductoren waarvan men verwacht dat ze de klinisch meest relevante interacties zullen geven, worden vetjes gedrukt.

Voor meer informatie, zie Inl.6.3.

Inl.6.3. Tabel Ic. Alfabetische lijst van substraten, inhibitoren en inductoren van de CYP-iso-enzymen

De inhibitoren en inductoren waarvan men verwacht dat ze de klinisch meest relevante interacties zullen geven, worden vetjes gedrukt. Voor meer informatie, zie Inl.6.3.

Inl.6.3. Tabel Id. De substraten, inhibitoren en inductoren van P-glycoproteïne (P-gp)

De inhibitoren en inductoren waarvan men verwacht dat ze de klinisch meest relevante interacties zullen geven, worden vetjes gedrukt. Voor meer informatie, zie Intro.6.3.

Inl.6.4. Geneesmiddelen bij zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap [zie Folia december 2006]

De veiligheid van een geneesmiddel tijdens de zwangerschap kan nooit worden gegarandeerd, maar slechts voor weinig geneesmiddelen is een nadelig effect op het ongeboren kind onomstotelijk bewezen, en voor de meeste geneesmiddelen is de situatie niet duidelijk. Zo zijn er voor sommige geneesmiddelen aanwijzingen voor een nadelig effect bij het dier, maar dit is niet altijd voorspellend voor de mens: vaak is er een speciës-specifiek effect en er worden bij dierproeven doses gebruikt die veel hoger zijn dan deze die bij de mens worden gebruikt, terwijl teratogeniteit en embryotoxiciteit vaak dosisgebonden zijn. In dit Repertorium wordt vermeld voor welke geneesmiddelen een schadelijk effect bewezen is of waarvoor er sterke vermoedens bestaan; het niet vermelden betekent zeker niet dat veiligheid bewezen is. Er wordt zoveel mogelijk rekening gehouden met gegevens die betrekking hebben op de mens; de meest ernstige problemen worden in vetjes weergegeven (voor meer uitleg, zie Inl.2.).

Voor vele geneesmiddelen zijn anekdotisch afwijkingen bij de mens gerapporteerd, maar dit laat geen conclusies toe: 2 tot 4% van de levend geboren kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap geen geneesmiddelen namen, vertonen immers afwijkingen. Daarenboven bestaat voor vele geneesmiddelen, vooral als ze recent geïntroduceerd zijn, geen of onvoldoende ervaring bij de mens. Het gebrek aan gegevens mag geen reden zijn tot gemakkelijk voorschrijven van geneesmiddelen bij de zwangere vrouw. Indien bij een zwangere vrouw een geneesmiddel werkelijk aangewezen is, moeten de voor- en nadelen voor moeder en kind worden afgewogen, en waar mogelijk zal men een geneesmiddel kiezen dat reeds sinds lange tijd en frequent is gebruikt tijdens de zwangerschap, en waarvoor geen suggesties voor schadelijkheid zijn naar voren gekomen. Het gaat bv. om paracetamol bij koorts of pijn, en om penicillines bij infecties. In de Samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP) wordt dikwijls een heel defensieve houding aangenomen (bv. “niet gebruiken bij gebrek aan voldoende gegevens”) en in de verschillende SKP's vindt men soms heel verschillende standpunten voor eenzelfde probleem (gaande van een absolute contra-indicatie tot gebruik “als de verwachte voordelen opwegen tegen het risico”).

Het ogenblik waarop het geneesmiddel wordt ingenomen tijdens de zwangerschap, is vaak zeer belangrijk.

• Bij toediening tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (in feite van de achtste dag tot en met de achtste week na de conceptie) bestaat voor een aantal geneesmiddelen een bewezen risico van misvormingen (teratogeniteit), bv. voor anti-epileptica, antitumorale geneesmiddelen, vitamine K-antagonisten, geslachtshormonen, misoprostol, mycofenolaatmofetil en mycofenolzuur, retinoïden, lenalidomide en thalidomide, vitamine A, finasteride en dutasteride, ribavirine en mogelijk ook ACE-inhibitoren, sartanen en renine-inhibitoren.
• Toegediend in de loop van het tweede en derde trimester van de zwangerschap, kunnen sommige geneesmiddelen aanleiding geven tot groeistoornissen, functionele stoornissen en/of orgaantoxiciteit. Het gaat bv. om ACE-inhibitoren, sartanen en renine-inhibtoren, aminoglycosiden, vitamine K-antagonisten, β-blokkers, niet-steroïdale anti-inflammatoire farmaca, salicylaten, tetracyclines, thyreostatica.
• Bij gebruik van hypnotica, sedativa en anxiolytica en antidepressiva van verschillende klassen in de laatste weken van de zwangerschap zijn problemen kort na de geboorte beschreven.
• Bij toediening kort vóór de bevalling kunnen geneesmiddelen invloed hebben op de weeën (bv. β₂-mimetica) en het bloedverlies (bv. acetylsalicylzuur, sommige NSAID’s).
• Bij toediening tijdens de bevalling kunnen geneesmiddelen acute problemen stellen bij de pasgeborene. Het gaat bv. om narcotische analgetica, lokale en systemische anesthetica.

Er is ook toenemende aandacht, zonder veel harde evidentie, voor de mogelijkheid van behavioural teratology, d.w.z. langetermijneffecten, vooral op de hersenen en het gedrag, bij gebruik van medicatie vroeg in de zwangerschap.

Borstvoeding [zie Folia december 2006]

Een aantal geneesmiddelen met intrinsieke orgaantoxiciteit zijn in principe gecontra-indiceerd tijdens de periode van borstvoeding: het gaat bv. om aminoglycosiden en cytostatica. Daarnaast zal men ook voorzichtig zijn met geneesmiddelen die een sederend effect hebben. De meeste geneesmiddelen kunnen echter tijdens de periode van borstvoeding worden gebruikt mits observatie van het kind; het is belangrijk, waar mogelijk, de borstvoeding voort te zetten. In elk geval zal een geneesmiddel slechts worden toegediend als er een duidelijke indicatie is. In dit Repertorium wordt vermeld voor welke geneesmiddelen een schadelijk effect bewezen is of waarvoor er sterke vermoedens bestaan; het niet vermelden betekent zeker niet dat veiligheid bewezen is. Er wordt zoveel mogelijk rekening gehouden met gegevens die betrekking hebben op de mens; de meest ernstige problemen worden in vetjes weergegeven (zie Inl.2.). Een aantal geneesmiddelen bevorderen de lactatie (dopamine-antagonisten zoals antipsychotica, metoclopramide), andere inhiberen de lactatie (dopamine-agonisten zoals bromocriptine, cabergoline, pergolide).

Overschakelen van de ene specialiteit naar de andere en voorschrijven op stofnaam

De biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel is de hoeveelheid (percent van de toegediende dosis) van het geneesmiddel die geresorbeerd wordt en de snelheid waarmee dit gebeurt. Wanneer de biologische beschikbaarheid van twee geneesmiddelen gelijk is, de snelheid van opname dezelfde is en een vergelijkbare piekplasmaconcentratie bereikt wordt, spreekt men van bio-equivalentie; bio-equivalentie betekent in principe klinische equivalentie [zie Folia februari 2010]. Deze noties zijn vooral belangrijk indien het gaat om orale toediening.

Veranderingen in de terugbetalingsmodaliteiten maken dat meer dan vroeger wordt overgeschakeld van de ene specialiteit naar de andere. Originele specialiteiten, generieken en kopieën met hetzelfde actieve bestanddeel en met dezelfde sterkte en farmaceutische vorm, zijn meestal zonder problemen onderling uitwisselbaar. Overschakelen kan echter bij patiënten op chronische medicatie tot verwarring leiden omwille van bijvoorbeeld de andere benaming, kleur of smaak. Bij de overschakeling van de ene specialiteit naar de andere, is het belangrijk dat de arts en de apotheker de patiënt goed informeren en erop toezien dat de behandeling correct gevolgd wordt. Er moet zeker vermeden worden dat patiënten eenzelfde geneesmiddel tweemaal nemen onder verschillende namen.

Er zijn situaties waarbij overschakelen van de ene specialiteit naar de andere beter niet gebeurt of zeer voorzichtig moet gebeuren, bv. wanneer het een geneesmiddel met een nauwe therapeutisch-toxische marge betreft (bv. anti-aritmica, anti-epileptica, immunosuppressiva). Ook hulpstoffen (bv. bepaalde kleurstoffen of bewaarmiddelen, aspartaam, gluten) kunnen een probleem stellen, zogenaamde “hulpstoffen met erkende werking”. De hulpstoffen worden steeds in de SKP vermeld, en het is bv. nuttig de aanwezigheid van kleurstoffen of bewaarmiddelen na te gaan bij voorschrijven voor patiënten met allergische antecedenten, de aanwezigheid van aspartaam bij patiënten met fenylketonurie, de aanwezigheid van gluten bij coeliakiepatiënten. In de prijsvergelijkingstabellen op onze website (kolom HEW) vindt men voor de antibiotica en de antimycotica ook de “hulpstoffen met erkende werking” (HEW). [Zie Folia februari 2006, februari 2010 en april 2012]

Sinds 1 oktober 2005 is het systeem van voorschrift op stofnaam (VOS) van toepassing. Voor een geldig VOS-voorschrift dient, naast de gebruikelijke administratieve gegevens, het volgende te worden vermeld: de stofnaam (“Algemene Internationale Benaming”) van het actieve bestanddeel of de actieve bestanddelen, de farmaceutische vorm of toedieningsweg, de sterkte, de dagdosis en de therapieduur in weken en/of dagen [zie Folia augustus 2010 en www.riziv.fgov.be].

Inl.7. Geneesmiddelenintoxicaties en urgenties

Inl.7.1. Geneesmiddelenintoxicaties

Zie hoofdstuk 20.1. en Folia januari 2011.

Men kan steeds informatie vragen bij het Antigifcentrum (tel. 070 245 245, zie Bijlage 1. op het einde van het Repertorium). Het Antigifcentrum heeft ook een aantal antidota in voorraad (meer informatie via www.antigifcentrum.be).

Planmatige aanpak en behandeling zijn belangrijk.

- In de eerste plaats dient men de vitale functies te beoordelen en zo nodig de klassieke maatregelen voor ondersteuning te nemen. Gedaald bewustzijn door hypoglykemie, koolstofmonoxide of opiaten dient onmiddellijk opgespoord en adequaat behandeld te worden. Dit geldt eveneens voor epileptische insulten uitgelokt door intoxicaties.

- Vervolgens moet de ernst van de intoxicatie worden ingeschat, steunend op de (hetero-) anamnese, waarbij informatie verzameld wordt in verband met de aard van het ingenomen geneesmiddel, de veronderstelde ingenomen hoeveelheid, het tijdstip van de inname en de eventuele gelijktijdige inname van alcohol. Er dient echter benadrukt dat de anamnese onbetrouwbare gegevens kan opleveren, met onderschatting van de ernst van de toestand. Ook gegevens uit klinisch onderzoek zijn belangrijk. Men dient echter voor ogen te houden dat de afwezigheid van symptomen misleidend geruststellend kan zijn (bv. bij paracetamolintoxicatie). In geval van intentionele intoxicatie mogen dringende psychiatrische evaluatie en hulpverlening niet vergeten worden.

- Met uitzondering van glucose en glucagon bij overdosering van hypoglykemiërende geneesmiddelen, zijn specifieke antidota gewoonlijk niet geschikt voor gebruik in de eerste lijn. Een ziekenhuis dat patiënten met een acute intoxicatie opvangt, dient uiteraard een reeks antidota in voorraad te hebben. Het samenstellen van deze lijst gebeurt op basis van klassieke werken i.v.m. klinische toxicologie, en best in overleg met het Antigifcentrum.

- In verband met technieken om gastro-intestinale resorptie tegen te gaan, zijn er geen gerandomiseerde, gecontroleerde studies beschikbaar, en werden op basis van consensus van experten de volgende richtlijnen opgesteld.

• Actieve kool, als adsorberend middel, is zinvol voor de meeste potentieel gevaarlijke intoxicaties indien het binnen het uur na de intoxicatie wordt toegediend; mogelijk nut bij latere toediening is niet duidelijk. Contra-indicaties voor toediening van actieve kool zijn o.a. patiënten met een onbeschermde luchtweg en gedaald bewustzijn met risico van aspiratie.
• Maagspoeling mag niet routinematig worden toegepast. Factoren zoals de ernst van de intoxicatie, de kans dat een maagspoeling een klinisch belangrijke hoeveelheid zal verwijderen (o.a. afhankelijk van de tijd sinds de inname) en het risico van de procedure (o.a. aspiratie, trauma van de slokdarm), moeten in rekening worden gebracht.
• Uitlokken van braken met ipecasiroop heeft geen plaats meer.
• Darmlavage wordt soms toegepast bij sommige intoxicaties, bv. bij een laattijdige presentatie van een patiënt met een potentiële intoxicatie van middelen met vertraagde vrijstelling.
• Voor het gebruik van laxativa bij intoxicaties zijn er geen argumenten.
• Osmotische diuretica zoals mannitol (zie 1.4.) en lisdiuretica (zie 1.4.1.2.) worden gebruikt om de diurese te verhogen bij sommige intoxicaties.

Inl.7.2. Geneesmiddelen in de urgentietrousse van de huisarts

Het is niet gemakkelijk uit te maken wat de verantwoorde samenstelling van een urgentietrousse is. De keuze berust dan ook voor een groot deel op persoonlijke ervaring. Daarbij zullen de eisen voor een arts met een praktijk dicht bij een ziekenhuis met een uitgebouwde spoedgevallendienst en een mobiele urgentiegroep (MUG) anders zijn dan voor een arts op grote afstand van een dergelijk ziekenhuis. Ook moet worden gewezen op de eisen in verband met de bewaring van geneesmiddelen en op de noodzaak de vervaldata te respecteren.

In tabel Ie wordt een voorstel van samenstelling van een urgentietrousse voor de huisarts gedaan. De geneesmiddelen worden opgesomd zonder vermelding van de posologie. De lijst vermeldt telkens één product uit de soms talrijke mogelijkheden; dit sluit uiteraard andere keuzes niet uit. Vanzelfsprekend is het nuttig naalden en spuiten, een perifere katheter en een voorzetkamer ter beschikking te hebben; in sommige gevallen kunnen ook een infuusnaald en een infuusvloeistof nuttig zijn.

Domus Medica heeft aanbevelingen gepubliceerd in verband met het gebruik van de urgentietrousse [“Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Gebruik van medicatie bij urgenties”, verschenen in Huisarts Nu van november 2008 [2008;37:472-504]; het document is te raadplegen via www.domusmedica.be, klik “Aanbevelingen” in de linkerkolom.

Tabel Ie. Geneesmiddelen in de urgentietrousse

Inl.7.3. Behandeling van anafylactische reacties

Geneesmiddelen kunnen allergische en niet-allergische anafylactische reacties uitlokken. Het gaat o.a. om ACE-inhibitoren en sartanen, acetylsalicylzuur, cefalosporines, chemotherapeutica, contraststoffen, lokale anesthetica, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen, penicillines. Kruisreacties zijn mogelijk, bv. tussen penicillines en cefalosporines. β-blokkers kunnen het verloop van een anafylactische reactie verergeren en het antwoord op epinefrine tegengaan. Wanneer een anafylactische reactie optreedt (vaak met roodheid, urticaria, jeuk, ...), moet de patiënt van dichtbij worden gevolgd om na te gaan of de situatie niet levensbedreigend wordt.

Epinefrine (adrenaline) vormt de hoeksteen van de behandeling bij een ernstige anafylactische reactie (ademhalingsmoeilijkheden of hypotensie). De intramusculaire toediening heeft de voorkeur boven de subcutane, gezien de betere resorptie in geval van hypotensie. Intraveneuze toediening wordt slechts toegepast bij collaps, liefst door een gespecialiseerd team; hierbij moet de oplossing epinefrine eerst verdund worden (1/10.000) en de injectie moet traag gebeuren, liefst onder cardiale monitoring. Epinefrine is beschikbaar in ampullen van 1 ml met 0,4 mg, 0,8 mg of 1 mg epinefrine. Er bestaan ook auto-injectoren met epinefrine voor intramusculaire toediening (Epipen® 0,15 mg/dosis of 0,3 mg/dosis, Jext® 0,15 mg/0,15 ml of 0,3 mg/0,3 ml, zie 1.9. Hypotensie), die bv. nuttig kan zijn voor personen die weten dat ze overgevoelig zijn voor bijen-, hommel- of wespensteken. De patiënten moeten wel instructies krijgen over hoeveel en hoe toe te passen [zie Folia februari 2013].

Dosis epinefrine (in principe intramusculair): 0,01 mg/kg (maximum 0,5 mg) van een 1/1.000 oplossing (d.w.z. 1 mg/ml-oplossing). Dit stemt overeen met de volgende leeftijdsspecifieke doseringen:

De dosis mag na 5 minuten herhaald worden indien er geen klinische verbetering optreedt.

Ongewenste effecten zoals myocardischemie, hartritmestoornissen en hypertensieve crisis zijn mogelijk, maar zijn bij intramusculaire toediening van de correcte dosis zeldzaam.

Wanneer urticaria, oedeem en/of jeuk aanwezig zijn, wordt meestal ook een H₁-antihistaminicum parenteraal of oraal toegediend. Dit heeft echter weinig effect op de hypotensie en het bronchospasme. In deze geneesmiddelenklasse zijn in België ampullen met promethazine voor intramusculair gebruik (niet intraveneus toedienen wegens risico van hypotensie) beschikbaar (zie 12.4.1.).

Een corticosteroïd intraveneus of, indien dit moeilijk is, intramusculair, bv. hydrocortison (250 mg) of methylprednisolon (125 mg), bij voorkeur zonder bewaarmiddel, laat toe de duur van de anafylactische reactie te verkorten en een latere verslechtering te vermijden. Het maximaal effect treedt wel slechts na enkele uren op. Wanneer de situatie minder ernstig is en de symptomen beperkt blijven tot de huid, is toediening van epinefrine niet noodzakelijk, en volstaat vaak orale of intramusculaire toediening van een corticosteroïd, eventueel in associatie met een H₁-antihistaminicum oraal of parenteraal.

β₂-mimetica via inhalatie kunnen gebruikt worden in geval van bronchospasme.

1. Nuttige adressen

Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (BCFI)

• Website: www.bcfi.be of www.cbip.be
• Correspondentie
  • Redactioneel (betreffende de inhoud van de publicaties van het BCFI)
    • BCFI
    • p.a. Campus Heymans, Blok B, 1^ste verdieping
    • De Pintelaan 185
    • 9000 Gent
    • e-mail: redactie@bcfi.be
  • Administratief en technisch
    • BCFI
    • p.a. Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG)
    • Eurostation, blok II, 8^ste verdieping
    • Victor Hortaplein 40, bus 40
    • 1060 Brussel
    • e-mailadressen:
      • specialiteiten@bcfi.be (betreffende de specialiteiten in het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium)
      • administratie@bcfi.be (betreffende wijzigingen van e-mailadressen, aanvragen voor Folia of Repertorium; postadreswijzigingen worden automatisch doorgegeven via de Kruispuntbank van de Sociale Zekerheid); voor studenten gebeurt de verdeling via de verantwoordelijke afdeling van hun faculteit of school (er worden geen afzonderlijke exemplaren naar studenten opgestuurd)
      • informatica@bcfi.be (betreffende technische aspecten rond de website en de elektronische versies van het Repertorium)

Algemene Pharmaceutische Bond (APB)

• Archimedesstraat 11
• 1000 Brussel
• tel.: 02 285 42 00
• fax: 02 285 42 85
• e-mail: info@apb.be
• website: www.apb.be

Antigifcentrum

• p.a. Militair Hospitaal Koningin Astrid
• Bruynstraat 1
• 1120 Brussel
• tel.: 070 245 245 (medische permanentie) en 02 264 96 36 (administratie)
• fax: 02 264 96 46 (administratie)
• e-mail: info@poisoncentre.be
• website: www.antigifcentrum.be

Belgische Commissie voor de Coördinatie van het Antibioticabeleid (Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee of BAPCOC)

• Eurostation, blok II
• Victor Hortaplein 40, bus 10
• 1060 Brussel
• tel: 02 524 85 75
• website: www.health.belgium.be/antibiotics

Centrum voor Geneesmiddelenbewaking

• Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG)
• Eurostation, blok II, 8^ste verdieping
• Victor Hortaplein 40, bus 40
• 1060 Brussel
• e-mail: adversedrugreactions@fagg.be
• website: www.fagg.be, klik achtereenvolgens "Menselijk gebruik” en "Geneesmiddelenbewaking”

Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG)

• Eurostation, blok II, 8^ste verdieping,
• Victor Hortaplein 40, bus 40
• 1060 Brussel
• tel.: 02 524 80 00
• e-mail: welcome@fagg-afmps.be (algemeen) of info.medicines@fagg-afmps.be (informatie over geneesmiddelen en gezondheidsproducten)
• website: www.fagg.be

Hoge Gezondheidsraad (HGR)

• Zelfbestuursstraat 4
• 1070 Brussel
• tel.: 02 525 09 67
• e-mail: info.HGR-CSS@gezondheid.belgie.be
• website: www.HGR-CSS.be

Instituut voor Tropische Geneeskunde - Reisadvies

• Kronenburgstraat 43
• 2000 Antwerpen
• tel.: 03 247 66 66 (algemeen nummer) of 0900-10110 (travelphone)
• website: www.itg.be of www.reisgeneeskunde.be

Pharma.be

• Terhulpsesteenweg 166
• 1170 Brussel
• tel.: 02 661 91 24
• fax: 02 661 91 99
• e-mail: info@pharma.be
• website: www.pharma.be

Rijksinstituut voor ziekte- en invaliditeitsverzekering (RIZIV)

• Tervurenlaan 211
• 1150 Brussel
• tel.: 02 739 71 11
• fax: 02 739 72 91
• e-mail: communication@riziv.fgov.be
• website: www.riziv.fgov.be

Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid of WIV (vroeger Pasteur Instituut)

• Hoofdzetel:
• J. Wytsmanstraat 14
• 1050 Brussel
• tel: 02 642 51 11
• e-mail: info@wiv-isp.be
• website: www.wiv-isp.be

2. Handboeken, tijdschriften en websites i.v.m. geneesmiddelen

2.1. Algemeen

• BMJ Clinical Evidence Handbook. BMJ Publishing Group (tweemaal per jaar bijgewerkt; meer informatie via www.clinicalevidence.com).
• Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press; 37^ste editie , 2011 .
• Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling in de ambulante praktijk . Belgische Commissie voor de Coördinatie van het Antibioticabeleid (Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee, BAPCOC); editie 2008 , via www.health.belgium.be/antibiotics; de papieren versie kan besteld worden via het e-mailadres bapcoc@health.fgov.be
• The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy . Belgian/Luxembourg editie 2010-2011.
• Evidence-based Medicine (voor informatie: www.evidence-basedmedicine.com).
• Pharma Selecta (elektronisch beschikbaar via www.pharmaselecta.nl).

2.2. Geneesmiddelenformularia

• Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium, uitgegeven door het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie; elektronisch beschikbaar via www.bcfi.be of www.cbip.be, met maandelijkse bijwerking.
• British National Formulary, uitgegeven door de British Medical Association en de Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (om de 6 maanden bijgewerkt); elektronisch beschikbaar via www.bnf.org (betalend).
• Farmacotherapeutisch Kompas, uitgegeven door de Nederlandse "Commissie Farmaceutische Hulp” van het College voor Zorgverzekeringen (verschijnt jaarlijks); elektronisch beschikbaar via www.fk.cvz.nl
• WZC Formularium (jaarlijks), met de Geneesmiddelenbrief (4 keer per jaar), uitgegeven door de Werkgroep WZC Formularium; elektronisch beschikbaar via www.formularium.be, klik "Het WZC Formularium” of "De Geneesmiddelenbrief”.
• Therapeutisch Magistraal Formularium, uitgegeven onder de verantwoordelijkheid van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG); elektronisch beschikbaar via www.fagg-afmps.be/nl/MENSELIJK_gebruik/geneesmiddelen/geneesmiddelen/distributie_aflevering/Therapeutisch_Magistraal_FormulariumBijkomende nlichtingen kunnen verkregen worden via telefoonnummer 02 524 82 52 (Nederlandstalig) of 02 524 82 55 (Franstalig) en via het e-mailadres: ftm-tmf@fagg.be

2.3. Interacties

• Stockley’s Drug Interactions. The Pharmaceutical Press 9^de editie, 2010. Ook als pocket-editie (2012), cd-rom en online, meer informatie via www.pharmpress.com/stockley
• The Top 100 Drug Interactions. A guide to Patient Management. Editie 2012. P.D. Hansten en J.R. Horn, meer informatie via www.hanstenandhorn.com
• Commentaren Medicatiebewaking 27^ste editie (2012-2013) ; voor informatie: www.healthbase.nl
• www.medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis Flockhart DA, Cytochrome P450 drug interaction table, 2012 (wordt regelmatig bijgewerkt).
• Le guide Prescrire “Eviter les effets indésirables par interactions médicamenteuses - Comprendre et décider” Edition 2012 (voor informatie: www.prescrire.org.Fr/12/40/0/144/About.aspx)

2.4. Zwangerschap en borstvoeding

• Briggs GG, Freeman RK en Yaffe SF. Drugs in Pregnancy and Lactation. A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Lippincott Williams & Wilkins, 9^de editie, 2011. Viermaal per jaar verschijnen de updates: “Drugs in Pregnancy and Lactation Update” .

2.5. Onafhankelijke geneesmiddelenbulletins

• Drug and Therapeutics Bulletin (elektronisch beschikbaar voor geaboneerden via www.dtb.org.uk).
• Folia Pharmacotherapeutica (ook te consulteren via www.bcfi.be).
• Geneesmiddelenbulletin (elektronisch beschikbaar via www.geneesmiddelenbulletin.nl).
• La Revue Prescrire (elektronisch beschikbaar voor geaboneerden via www.prescrire.org; Prescrire International geeft de Engelse vertaling van artikels die verschenen in La Revue Prescrire: www.english.prescrire.org).
• Minerva (elektronisch beschikbaar via www.minerva-ebm.be).

2.6. Varia

• Tarief der Farmaceutische Specialiteiten, uitgegeven door de Algemene Pharmaceutische Bond (zie hoger); verschijnt tweemaal per jaar, met een supplement in de andere maanden van het jaar (voor informatie www.apb.be).
• Compendium, uitgegeven door Pharma.be (zie hoger), online te raadplegen (na registreren, via www.pharma.be).
• Juryrapporten van de Consensusvergaderingen georganiseerd door het Comité voor de Evaluatie van de Medische Praktijk inzake Geneesmiddelen, via www.riziv.fgov.be/drug/nl/statistics-scientific-information/consensus/index.htm; papieren versie van “korte tekst” meegestuurd met de Folia.
• www.kce.fgov.be Website van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg.
• www.cebam.be Website van de Belgische afdeling van de Cochrane Collaboration (Centre of Evidence Based Medicine, CEBAM).
• www.farmaka.be Website van Farmaka, Centrum voor Onafhankelijke Geneesmiddeleninformatie.
• www.domusmedica.be Website van Domus Medica.
• www.ssmg.be Website van de Société Scientifique de Médecine Générale.
• www.ema.europa.eu Website van het Europees Geneesmiddelenagentschap (European Medicines Agency of EMA).
• www.fda.gov Website van de Food and Drug Administration (FDA), het registratie-orgaan in de Verenigde Staten.
• www.who.int Website van de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO).
• www.ncbi.nlm.nih.gov/Pubmed Zoekfunctie naar artikels over een bepaald onderwerp; voor een groot aantal artikels kan de abstract geraadpleegd worden.
• www.nice.org.uk Website van het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), een sectie van de National Health Service (England/Wales).
• www.cochrane.org Website van de Cochrane Collaboration, een organisatie met als doel systematische overzichten over de effecten van klinische interventies te ontwerpen en bij te werken.
• www.guideline.gov National Guideline Clearinghouse (NGC): website met op evidentie gebaseerde klinische richtlijnen, opgesteld door de Agency for Healthcare Research and Quality, in samenwerking met de American Medical Association en de American Association of Health Plans.