Zoeken in het repertorium
 

Ongewenste effecten

Ongewenste effecten van geneesmiddelen zijn dikwijls weinig ernstig, maar zeer ernstige, soms levensbedreigende reacties zijn mogelijk. Recent is er ook aandacht voor de rol van genetische factoren in het ontstaan van ongewenste effecten ten gevolge van bepaalde geneesmiddelen [ zie Folia februari 2009]. Sommige ongewenste effecten zijn eigen aan een bepaalde geneesmiddelenklasse, andere zijn eigen aan een bepaalde substantie. In dit Repertorium worden enkel de belangrijkste ongewenste effecten vermeld; voor meer details moeten de "Samenvatting van de Kenmerken van het Product” (SKP, de vroegere wetenschappelijke bijsluiters) of gespecialiseerde werken geraadpleegd worden.

Geneesmiddelenbewaking

Geneesmiddelenbewaking, d.w.z. het opsporen van ongewenste effecten van geneesmiddelen nadat deze op de markt zijn gebracht, is noodzakelijk omdat het risicoprofiel van een geneesmiddel op het ogenblik van commercialisering meestal nog onvoldoende bekend is. Systemen gebaseerd op spontane melding van ongewenste effecten worden beschouwd als een belangrijke methode om in een vroeg stadium signalen van ongewenste effecten van geneesmiddelen te genereren. Het melden van volgende ongewenste effecten aan een geneesmiddelenbewakingscentrum is zeer nuttig: vermoede ongewenste effecten die nergens vermeld worden (bv. noch in de bijsluiter, noch in handboeken), vermoede ongewenste effecten van recent geïntroduceerde geneesmiddelen (zie hieronder in verband met het symbool "zwarte driehoek” ▾), ernstige, vermoede ongewenste effecten (levensbedreigende reacties, reacties die leiden tot hospitalisatie of met irreversibele gevolgen, (bv. invaliditeit, congenitale afwijkingen), en vermoede ongewenste effecten bij kinderen. [Zie Folia oktober 2006]

In België wordt een spontaan-meldingssysteem beheerd door het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG). Artsen, apothekers en tandartsen kunnen er door middel van de "gele fiches” vermoede ongewenste effecten van geneesmiddelen melden. De "gele fiches” worden met dit Repertorium verspreid, en worden ook regelmatig met de Folia Pharmacotherapeutica meegestuurd; ze kunnen daarenboven worden bekomen bij het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking ( zie Nuttige adressen). Er is ook een elektronische versie van de "gele fiche” beschikbaar via www.fagg.be: klik rechts op "Het melden van bijwerkingen-"gele” fiches”; de elektronische versie is ook beschikbaar via www.bcfi.be (klik op het geel icoon ter hoogte van de titel "Geneesmiddelenbewaking” in de Folia-rubriek op de homepage); deze gele fiche kan elektronisch ingevuld worden en als bijlage per e-mail (adversedrugreactions@fagg.be) gestuurd worden naar het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking. Het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking geeft aan elke melder feedback door bv. het toesturen van een overzicht van literatuurgegevens i.v.m. het vermoede of bewezen ongewenst effect. Ook verschijnt in de Folia Pharmacotherapeutica telkens een rubriek "Medegedeeld door het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking".

Om meer aandacht te vestigen op de specialiteiten met een nieuw actief bestanddeel wordt bij deze specialiteiten in het Repertorium het symbool "zwarte driehoek” (▾) getoond gedurende de eerste drie jaar na hun commercialisering. Dit symbool vestigt de aandacht op het feit dat de ervaring met deze middelen in de dagelijkse praktijk nog gering is, en dat het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking het middel van nabij volgt; het is dan ook een oproep om vermoede ongewenste effecten voor deze middelen zeker te rapporteren, zelfs bij twijfel over een causaal verband [zie ook Folia december 2007]. Een maandelijks bijgewerkte lijst van geneesmiddelen waarvoor het symbool ▾ wordt getoond, is te vinden op de website van het FAGG: www.fagg.be, klik klik rechts op "Het melden van bijwerkingen-"gele” fiches”. Deze lijst wordt ook maandelijks in de rubriek "Goed om te weten” op onze website gepubliceerd.

QT-verlenging

In verband met ongewenste effecten is er veel aandacht voor de mogelijkheid van QT-verlenging door geneesmiddelen, met risico van "torsades de pointes”. Voor bepaalde geneesmiddelen is het risico van QT-verlenging goed bekend: bepaalde anti-aritmica (zie 1.3.), cisapride (zie 2.4.1.2.), methadon (zie 5.4.), bepaalde antipsychotica (zie 6.2.), de macroliden erythromycine (vooral bij snelle intraveneuze toediening) en telithromycine, en mogelijk andere macroliden (zie 8.1.2.), levofloxacine en moxifloxacine (zie 8.1.6.), amfotericine B (zie 8.2.1.), lumefantrine (zie 8.3.2.), pentamidine (zie 8.3.3.2.), sibutramine (zie 14.1.2.). Enkele jaren geleden zijn de H₁-antihistaminica terfenadine en astemizol teruggetrokken van de markt omwille van problemen van QT-verlenging, en een dergelijk risico kan niet uitgesloten worden voor bepaalde andere antihistaminica (zie 6.8.). Combinatie van meerdere geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen, verhoogt het risico nog meer. Ook bij associatie van een geneesmiddel met risico van QT-verlenging, met een geneesmiddel dat diens metabolisme inhibeert, kan het risico toenemen. Algemene risicofactoren voor het optreden van QT-verlenging zijn: leeftijd, vrouwelijk geslacht, hartlijden, bradycardie, elektrolytenstoornissen (vooral hypokaliëmie en hypomagnesiëmie), congenitale QT-verlenging, gebruik van diuretica, overdosering.

Anticholinerge ongewenste effecten

Volgende geneesmiddelen worden in dit Repertorium als "anticholinergica” aangeduid, gezien hun effect berust op dit anticholinerg effect: butylhyoscinebromide (2.2.); anticholinergica gebruikt bij blaasfunctiestoornissen (3.1.); anticholinergica gebruikt bij astma en COPD (4.1.2.); anticholinergica gebruikt bij de ziekte van Parkinson (6.5.5.); bepaalde mydriatica en cycloplegica (12.2.4.); atropine (14.15).

Heel wat geneesmiddelen hebben anticholinerge eigenschappen, maar worden niet omwille van deze eigenschappen gebruikt. Het gaat vooral om volgende geneesmiddelen of klassen: disopyramide (1.3.3.3.), nefopam (5.1.4.), bepaalde antipsychotica (vooral fenothiazines, clozapine, haloperidol, olanzapine, pimozide, risperidon) (6.2.), bepaalde antidepressiva (vooral TCA’s en aanverwanten, maar ook SSRI’s, MAO-inhibitoren) (6.3.), carbamazepine en oxcarbazepine (6.6.2.1.), bepaalde antihistaminica (vooral promethazine, difenhydramine, hydroxyzine, chloorfenamine, cetirizine, loratadine, meclozine) (6.8.), baclofeen en tizanidine (14.4.).

Centrale ongewenste effecten van anticholinergica zijn vooral duizeligheid, zelden delirium, met of zonder agitatie. Perifere ongewenste effecten zijn vooral droge mond en ogen, verminderde zweetsecretie, nausea en obstipatie, mydriase en accomodatiestoornissen, urineretentie, zelden tachycardie en ritmestoornissen.

De voornaamste contra-indicaties van middelen met anticholinerge eigenschappen zijn: gesloten-hoekglaucoom, gastro-oesofageale reflux, pylorusstenose, intestinale atonie, paralytische ileus, ernstige colitis ulcerosa, myasthenia gravis (tenzij om cholinerge effecten van cholinesterase-inhibitoren tegen te gaan).

Voorzichtigheid is geboden bij kinderen en ouderen (gevoeliger voor de ongewenste effecten; verlagen van de dosis kan aangewezen zijn), prostaathypertrofie, diarree, koorts, tachycardie (bv. door thyreotoxicose, hartfalen), hypertensie en acuut myocardinfarct.

Serotoninesyndroom

Het serotoninesyndroom wordt gekenmerkt door hyperthermie, hyperreflexie, agitatie en myoclonieën; zelden zijn er convulsies en ventriculaire tachy-aritmie, met soms fatale afloop. Dit syndroom wordt vooral gezien bij patiënten die ofwel een SSRI ofwel een MAO-inhibitor nemen, samen met minstens één ander serotoninerg geneesmiddel, zoals: dextromethorfan (4.2.1.), bepaalde narcotische analgetica (hydromorfon, pethidine, tramadol) (5.4.), buspiron (6.1.4.), bepaalde antipsychotica (6.2.), vele antidepressiva (vooral de SSRI’s en de MAO-inhibitoren maar ook sommige TCA’s en aanverwanten zoals clomipramine, duloxetine, imipramine, trazodon en venlafaxine), lithium, Sint-Janskruid (6.3.), de triptanen en de ergotderivaten (6.7.1.), linezolide (8.1.5.2.), sibutramine (14.1.2.).

Een serotoninesyndroom treedt zelden op indien slechts één serotoninerg geneesmiddel wordt gebruikt, tenzij bij overdosering van dit middel.

Hyperkaliëmie [ zie Folia april 2010]

Bij normale nierfunctie wordt overtollig kalium gemakkelijk uitgescheiden. Hyperkaliëmie (kaliumserumconcentratie > 5,5 mmol/l) wordt meestal veroorzaakt door een combinatie van factoren, met als belangrijkste: nierinsufficiëntie (let op bij ouderen en diabetici) en inname van bepaalde geneesmiddelen.

Geneesmiddelen die hyperkaliëmie kunnen veroorzaken, zijn onder andere: ACE-inhibitoren (1.4.3.), sartanen (1.4.4.) en renine-inhibitoren (1.4.5.), kaliumsparende diuretica (1.5.2.), kaliumsupplementen (1.5.), heparines (1.9.2.), niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (5.2.), drospirenon (7.3.6.), erythropoëtines (7.5.4.), trimethoprim (8.1.7.), ciclosporine (9.3.2.3.), tacrolimus (9.3.2.4.), antilymfocytaire immunoglobulines (9.3.2.5.).

Al deze middelen zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met gekende hyperkaliëmie. Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Gelijktijdig gebruik van meerdere van bovenstaande middelen (bv. lage doses spironolacton samen met ACE-inhibitoren bij hartfalen) dient voorzichtig te gebeuren. Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica is te mijden.

Bij duidelijke hyperkaliëmie zijn hartbewaking en eventueel andere maatregelen in het ziekenhuis aangewezen.

Geneesmiddelen die convulsies kunnen uitlokken

Geneesmiddelen die convulsies kunnen uitlokken, zeker wanneer ze onderling worden gecombineerd, zijn onder andere: theofylline (4.1.6.), tramadol (5.4.), antipsychotica (6.2.), antidepressiva (TCA’s en aanverwanten, SSRI’s) (6.3.), centrale stimulantia (6.4.), chinolonen (8.1.6.), bupropion (14.3.2.). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met antecedenten van convulsies.

Behandeling van anafylactische reacties

Geneesmiddelen kunnen anafylactische of anafylactoïde reacties uitlokken. Het gaat o.a. om acetylsalicylzuur, ACE-inhibitoren en sartanen, penicillines, cefalosporines, contraststoffen, lokale anesthetica, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen. Kruisreacties zijn mogelijk, bv. tussen penicillines en cefalosporines. β-blokkers kunnen het verloop van een anafylactische reactie verergeren en het antwoord op epinefrine tegengaan. Wanneer een anafylactische reactie optreedt (vaak met roodheid, urticaria, jeuk...), moet de patiënt van dichtbij worden gevolgd om na te gaan of de situatie niet levensbedreigend wordt.

Bij een ernstige anafylactische reactie (ademhalingsmoeilijkheden of hypotensie) is epinefrine (adrenaline) de hoeksteen van de behandeling. De intramusculaire toediening heeft de voorkeur boven de subcutane, gezien de betere resorptie in geval van hypotensie. Intraveneuze toediening wordt slechts toegepast bij collaps, liefst door een gespecialiseerd team; hierbij moet de oplossing epinefrine eerst verdund worden (1/10.000) en de injectie moet traag gebeuren, liefst onder cardiale monitoring. Epinefrine is beschikbaar in ampullen van 1 ml met 0,4 mg, 0,8 mg of 1 mg epinefrine. Er bestaat ook een auto-injector met epinefrine (Epipen® 0,15 mg/dosis of 0,3 mg/dosis, zie 1.6. Geneesmiddelen bij hypotensie) voor intramusculaire toediening, die bv. nuttig kan zijn voor personen die weten dat ze overgevoelig zijn voor bijen-, hommel- of wespensteken. De patiënten moeten wel instructies krijgen over hoeveel en hoe toe te passen, en over de mogelijkheid van desensibilisatie (zie 14.5.).

De dosis epinefrine (in principe intramusculair) is

• voor kinderen jonger dan 6 jaar: 0,15 mg, wat overeenkomt met 0,15 ml van een oplossing die 1 mg/ml epinefrine bevat (1/1.000);
• voor kinderen van 6 tot en met 11 jaar: 0,3 mg, wat overeenkomt met 0,3 ml van een oplossing die 1 mg/ml epinefrine bevat (1/1.000);
• voor kinderen vanaf 12 jaar en volwassenen: 0,5 mg, wat overeenkomt met 0,5 ml van een oplossing die 1 mg/ml epinefrine bevat (1/1.000).

Wanneer geen verbetering optreedt na 5 minuten, kan een tweede dosis intramusculair worden toegediend. Ongewenste effecten zoals myocardischemie, hartritmestoornissen en hypertensieve crisis zijn mogelijk, maar zijn bij intramusculaire toediening van de correcte dosis zeldzaam.

Ook wordt meestal een H₁-antihistaminicum toegediend, parenteraal of oraal, wanneer urticaria, oedeem en/of jeuk aanwezig zijn; er is weinig effect op de hypotensie en het bronchospasme. In deze geneesmiddelenklasse zijn in België ampullen met promethazine voor intramusculair gebruik (niet intraveneus toedienen wegens risico van hypotensie) beschikbaar (zie 6.8.).

Een corticosteroïd, intraveneus of, indien dit moeilijk is, intramusculair, bv. hydrocortison (250 mg) of methylprednisolon (125 mg), bij voorkeur zonder bewaarmiddel, laat toe de duur van de anafylactische reactie te verkorten en een latere verslechtering te vermijden. Het effect treedt wel slechts na enkele uren op. Wanneer de situatie minder ernstig is en de symptomen beperkt blijven tot de huid, is toediening van epinefrine niet noodzakelijk, en volstaat vaak orale toediening (of intramusculaire inspuiting) van een corticosteroïd, eventueel in associatie met een H₁-antihistaminicum oraal of parenteraal.

β₂-mimetica via inhalatie kunnen gebruikt worden in geval van bronchospasme.