Zoeken in het repertorium
 

Interacties

Er is, terecht, veel interesse voor de mogelijke interacties tussen geneesmiddelen onderling, en tussen geneesmiddelen en voeding, alcohol, roken. Interacties zijn soms gewenst, bv. bij de behandeling van hartfalen en van hypertensie, en bij bepaalde oncologische behandelingen. In wat volgt wordt echter vooral aandacht besteed aan ongewenste interacties, waarbij zowel de ernst als de frequentie van optreden belangrijk zijn.

De mogelijkheid dat een interactie zou optreden bij gelijktijdige toediening van twee of meer geneesmiddelen, vormt slechts zelden een contra-indicatie. Nauwgezette opvolging van de patiënt laat inderdaad dikwijls toe om bepaalde geneesmiddelen toch samen toe te dienen, soms wel met dosisaanpassing. Ten andere is bij elke toediening van meerdere geneesmiddelen voorzichtigheid geboden, zeker als het gaat om geneesmiddelen met nauwe therapeutisch-toxische grens. Het niet vermelden in het Repertorium van een interactie betekent inderdaad niet dat er zich geen probleem kan voordoen.

We vermelden in dit Repertorium alleen klinisch relevante interacties. Het is echter, zoals blijkt uit onderstaande bespreking, dikwijls niet gemakkelijk te beslissen of een bepaalde interactie klinisch belangrijk is. Daarenboven is er een uitgesproken interindividuele variabiliteit. Het al dan niet optreden van interacties en de ernst ervan worden sterk beïnvloed door het aantal ingenomen geneesmiddelen, het onderliggend lijden, gevorderde leeftijd en genetische voorbeschiktheid (zie hierboven).

In de teksten van het Repertorium worden de interacties vermeld in de desbetreffende rubriek. Daarenboven worden deze in een algemene overzichtstabel (tabel Ic) kort aangehaald. Verder zijn er nog tabellen voor wat de interacties betreft t.h.v. de CYP-iso-enzymen (tabel Id en Ie), en voor de interacties met de vitamine K-antagonisten (tabel 2a).

Interacties kunnen zich afspelen op het farmacodynamische vlak en op het farmacokinetische vlak.

Farmacodynamische interacties

Men spreekt van farmacodynamische interacties wanneer toediening van meerdere geneesmiddelen, of toediening van geneesmiddelen samen met bv. voeding of alcohol, leidt tot een verandering van het antwoord, zonder dat de concentraties van de betrokken geneesmiddelen in het organisme wijzigen. Het kan bv. gaan om competitie t.h.v. een receptor (een agonist en een antagonist), om een effect van meerdere geneesmiddelen op eenzelfde eindorgaan (bv. de hersenen, met overdreven sedatie), om geneesmiddelen die ingrijpen op verschillende niveaus van eenzelfde stelsel (bv. verstoren van de cardiovasculaire homeostase) of die het normale stollingsproces verstoren. Soms wordt het belang van farmacodynamische interacties onderschat ten voordele van de farmacokinetische, waarschijnlijk omdat voor deze laatste meten van concentraties kan gebeuren.

Farmacokinetische interacties

Dit zijn interacties waarbij de concentratie van een geneesmiddel (het substraat of het slachtoffergeneesmiddel) in het organisme worden gewijzigd door een ander geneesmiddel of bv. voeding. Een verandering van de concentratie van een geneesmiddel in het organisme leidt niet noodzakelijk tot een klinisch relevante verandering van het antwoord, en zeker kleine veranderingen zullen meestal geen gevolg hebben. Veranderingen van de concentratie hebben vanzelfsprekend meer belang als het gaat om slachtoffergeneesmiddelen met nauwe therapeutisch-toxische grens (bv. aminoglycosiden, digoxine, anti-epileptica, anti-aritmica, vitamine K-antagonisten, anticonceptiva).

Farmacokinetische interacties kunnen zich afspelen t.h.v. de resorptie, de distributie, de metabolisatie en de excretie van een geneesmiddel. Aandacht gaat vooral naar interacties die leiden tot versnellen of vertragen van de afbraak van een geneesmiddel t.h.v. de lever. Daarbij leidt vertragen van de metabolisatie meestal tot een versterkt antwoord, en versnellen van de metabolisatie tot een verminderd antwoord. Uitzondering daarop zijn de prodrugs (bv. codeïne, tamoxifen), waarbij omzetting tot een actieve metaboliet nodig is voor het effect: vertragen van de metabolisatie leidt dan tot een verminderd antwoord.

De afbraak van geneesmiddelen t.h.v. de lever gebeurt vooral onder invloed van het cytochroom P450-systeem: het gaat daarbij om verschillende CYP-iso-enzymen. Bij de mens zijn vooral de iso-enzymen CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4 belangrijk bij de afbraak van frequent gebruikte geneesmiddelen: deze geneesmiddelen zijn substraten voor deze iso-enzymen. Sommige geneesmiddelen worden uitsluitend of vooral door één van deze iso-enzymen afgebroken; dikwijls is een geneesmiddel echter substraat van meerdere iso-enzymen. Geneesmiddelen, alcohol, roken en voeding kunnen de activiteit van deze iso-enzymen versterken (induceren) of verminderen (inhiberen). Er bestaan minder en meer potente inhibitoren en inductoren, en hun effect hangt af van hun concentratie, en dus van de dosis die gebruikt wordt. Ook is er een belangrijke interindividuele variabiliteit. De invloed van een inhibitor of een inductor zal vanzelfsprekend vooral groot zijn indien het slachtoffergeneesmiddel (het substraat) alleen of vooral wordt afgebroken door één iso-enzym.

Interacties t.h.v. de CYP-iso-enzymen kunnen bestudeerd worden in vitro, door meten van de plasmaconcentraties of door het bestuderen van het antwoord op het geneesmiddel. Het vinden van een verandering in vitro of van een gewijzigde plasmaconcentratie betekent niet automatisch dat er ook een klinisch relevante verandering in antwoord zal zijn.

In tabel Ie worden substraten, inhibitoren en inductoren van de verschillende CYP-iso-enzymen vermeld. De inhibitoren en inductoren vermeld in de tabel zijn deze waarvoor evidentie bestaat dat hun gebruik kan leiden tot een klinisch relevante verandering in het antwoord op het “slachtoffergeneesmiddel”. De inhibitoren en inductoren waarvan men verwacht dat ze de klinisch meest relevante interacties zullen geven, worden vetjes gedrukt. De keuze om een bepaalde inductor of inhibitor in de tabel te vermelden, is niet gemakkelijk. Inderdaad ontbreekt dikwijls de evidentie voor de klinische relevantie van de interactie. Opvallend is daarbij de discrepantie tussen de verschillende gezaghebbende bronnen die wij raadplegen: Stockley's Drug Interactions, The Top 100 Drug Interactions en Commentaren Medicatiebewaking (zie Handboeken) en de website van Flockhart (zie Websites). We hebben als regel genomen in de tabel alleen inhibitoren en inductoren op te nemen die minstens in twee van deze bronnen worden geciteerd. We hebben wel een uitzondering gemaakt voor nieuwere geneesmiddelen waarvoor de informatie nog onvolledig is, en die dikwijls nog niet in de standaardwerken is opgenomen. De informatie omtrent CYP-interacties wordt hernomen in de rubriek “Interacties” in de teksten en in de algemene interactietabel (tabel Ic).

Er is ook interesse voor farmacokinetische interacties die zich afspelen t.h.v. membraangebonden transporteiwitten, voornamelijk P-glycoproteïne (P-gp). Ook hier kan inductie of inhibitie plaats vinden, met een invloed op het effect van bepaalde substraten (o.a. digoxine, ciclosporine, bepaalde antitumorale middelen en protease-inhibitoren). Globaal vindt men echter veel minder studies over de frequentie en de klinische relevantie van deze interacties.