Vitamine K-antagonisten

De vitamine K-antagonisten (coumarine-anticoagulantia) inhiberen t.h.v. de lever de synthese van de stollingsfactoren II (protrombine), VII, IX en X, en van de stollingsinhibitoren proteïne C en proteïne S. De verlenging van de protrombinetijd is een maat voor het effect van vitamine K-antagonisten. Het resultaat wordt uitgedrukt als "International Normalized Ratio" (INR): het streefcijfer bij de meeste indicaties is een INR 2 tot 3, bij sommige mechanische hartkleppen 2,5 tot 3,5 [zie Folia februari 2009].

• De vitamine K-antagonisten zijn de eerste keuze wanneer langdurige orale anticoagulatie gewenst is [zie Folia januari 2008].
• De vitamine K-antagonisten beschikbaar in België zijn acenocoumarol (halfwaardetijd van 8 uur), warfarine (halfwaardetijd van 20 à 60 uur) en fenprocoumon (halfwaardetijd van 140 à 160 uur).
• De vitamine K-antagonisten met lange halfwaardetijd geven een meer stabiele anticoagulatie.
• Warfarine is de best bestudeerde vitamine K-antagonist.

• Behandeling en preventie van trombo-embolische aandoeningen, zoals bv. bij diepe veneuze trombose en longembool, aansluitend op de initiële behandeling met heparine.
• Hartklepprothesen.
• Voorkamerfibrillatie: in secundaire preventie, en bij de meeste patiënten ook in primaire preventie [zie Transparantiefiche "Aanpak van voorkamerfibrillatie", en Folia januari 2008].

• Zwangerschap (zie rubriek "Zwangerschap").

• Bloeding (zie 2.1.): dosis verminderen of toediening onderbreken; bij INR > 5 en bloedingsrisico: vitamine K₁ (meestal per os) en bij hoogdringendheid PPSB (een concentraat van stollingsfactoren II, VII, IX en X) of vers plasma (geen eerste keuze) infunderen.
• Allergische reacties.
• Huidnecrose.

• Bij zwangere vrouwen worden vitamine K-antagonisten in principe vermeden: er is een teratogeen effect tijdens het eerste trimester en een verhoogd risico van bloedingen bij de pasgeborene bij toediening op het einde van de zwangerschap; heparines met laag moleculair gewicht verdienen hier de voorkeur.

• Bepaalde geneesmiddelen en voedingsmiddelen kunnen het anticoagulerend effect van de vitamine K-antagonisten beïnvloeden door farmacodynamische of farmacokinetische mechanismen (dit laatste vooral door invloed op hun afbraak). De voornaamste interacties worden vermeld in tabel 2a.
• De farmacodynamische interacties gelden voor de drie beschikbare vitamine K-antagonisten.
• De farmacokinetische interacties gelden zeker voor warfarine, dat best bestudeerd is, maar waarschijnlijk ook voor acenocoumarol; ze zijn waarschijnlijk minder belangrijk voor fenprocoumon.
• De vitamine K-antagonisten worden in de lever afgebroken. Warfarine wordt gecommercialiseerd als racemisch mengsel; S-warfarine, de actieve isomeer, wordt afgebroken door CYP2C9, met mogelijkheid van interacties op dat niveau (zie tabel Id in Inleiding).
• Bij associëren van andere geneesmiddelen is meer frequente meting van de INR nodig.

• De posologie aanpassen aan de INR.
• Ouderen zijn gevoeliger voor de vitamine K-antagonisten en het is bij hen moeilijker een evenwicht te bereiken.
• Sommige patiënten zijn op genetische basis extra gevoelig voor warfarine [zie Folia januari 2008].
• Bij een chirurgische ingreep met hoog bloedingsrisico worden de vitamine K-antagonisten tijdelijk vervangen door heparine of een heparine met laag moleculair gewicht [zie Folia februari 2004 en februari 2009].
• Er dient rekening te worden gehouden met de talrijke interacties.

• De dosis van een vitamine K-antagonist nodig om de gewenste graad van antistolling (INR) te bereiken is individueel zeer wisselend.
• Dikwijls worden vitamine K-antagonisten gestart tijdens de heparinetherapie: heparine wordt gedurende enkele dagen voortgezet tot de gewenste INR is bereikt.
• Toediening van een ladingsdosis is te mijden.
• Bij ouderen en bij malnutritie zijn lagere initiële doses aangewezen.

Tabel 2a. INVLOED VAN GENEESMIDDELEN OP HET EFFECT VAN DE VITAMINE K-ANTAGONISTEN*

zekere (↑) of vermoedelijke (↑?) toename van het effect

zekere (↓) of vermoedelijke (↓?) daling van het effect

Hoofdstuk 1. Cardiovasculair stelsel

Anti-aritmica

• ↑: amiodaron, propafenon
• ↑?: disopyramide, kinidine

Vaatstoornissen

• ↑?: pentoxifylline, piracetam

Hypolipemiërende middelen

• ↑: fibraten, fluvastatine, rosuvastatine
• ↑?: andere statines, ezetimibe, omega-3-vetzuren
• ↓: colestipol, colestyramine

Middelen bij pulmonale hypertensie

• ↓: bosentan

Hoofdstuk 2. Bloed en stolling

Anti-aggregantia

• ↑: acetylsalicylzuur en andere anti-aggregantia

Hoofdstuk 3. Gastro-intestinaal stelsel

Maag- en duodenumpathologie

• ↑: cimetidine

Anti-emetica

• ↓: aprepitant

Hoofdstuk 4. Ademhalingsstelsel

Astma en COPD

• ↑: zafirlukast

Hoofdstuk 5. Hormonaal stelsel

Schildklierpathologie

• ↑: thyroïdhormonen
• ↓?: thyreostatica

Geslachtshormonen

• ↑: androgenen, bicalutamide, danazol, flutamide, nandrolon, tamoxifen, toremifen

Glucocorticoïden

• ↑: glucocorticoïden

Hoofdstuk 6. Gynaeco-Obstetrie

• ↑: tibolon

Hoofdstuk 7. Urogenitaal stelsel

• ↑?: sildenafil

Hoofdstuk 8. Pijn en koorts

Analgetica-antipyretica

• ↑?: paracetamol
• ↑: acetylsalicylzuur

Narcotische analgetica

• ↑?: tramadol

Hoofdstuk 9. Osteo-articulaire aandoeningen

Niet-steroïdale anti-inflammatoire farmaca (NSAID's)

• ↑: NSAID's (met inbegrip van de COX-2-selectieve), fenylbutazon

Chronische artritis

• ↑: leflunomide

Jicht

• ↑: colchicine
• ↑?: allopurinol

Artrose

• ↑?: glucosamine

Osteoporose en ziekte van Paget

• ↓?: raloxifen

Hoofdstuk 10. Zenuwstelsel

Antidepressiva

• ↑: fluoxetine, fluvoxamine
• ↑?: andere SSRI's
• ↓: Sint-Janskruid

Middelen i.v.m. afhankelijkheid

• ↑: disulfiram

Anti-epileptica

• ↓: carbamazepine, fenobarbital, primidon
• ↑ of ↓: fenytoïne

Anti-alzheimermiddelen

• ↑?: Ginkgo biloba

Hoofdstuk 11. Infecties

Antibacteriële middelen

• ↑?: allerlei antibacteriële middelen
• ↑: cefamandol, cefazoline, ceftriaxon, co-trimoxazol
• ↓: rifampicine

Antimycotica

• ↑: azoolderivaten

Antiparasitaire middelen

• ↑: imidazolen

Antivirale geneesmiddelen

• ↓: nevirapine
• ↑↓?: protease-inhibitoren

Hoofdstuk 12. Immuniteit

Immunomodulatoren

• ↓: azathioprine
• ↑?: interferonen

Hoofdstuk 13. Antitumorale middelen

• ↑↓?: allerlei antitumorale middelen
• ↑: capecitabine, 5-fluorouracil, tegafur
• ↓: mercaptopurine

Hoofdstuk 14. Vitaminen

• ↑?: vitamine E
• ↓: vitamine K

Hoofdstuk 20. Diverse geneesmiddelen

• ↓?: orlistat

Varia

• ↑: massieve inname van alcohol
• ↓?: chronische inname van alcohol
• ↓: vitamine K in de voeding

* Deze tabel geldt op de eerste plaats voor warfarine (zie rubriek "Interacties”).

Acenocoumarol

Sintrom (Novartis Pharma)

[acenocoumarol]
compr.
		100 x 1mg			€ 6,60
compr. (deelb.)
		20 x 4mg			€ 6,14

Fenprocoumon

Marcoumar (Meda Pharma)

[fenprocoumon]
compr. (deelb.)
		25 x 3mg			€ 6,08

Warfarine

Marevan (Therabel)

[warfarine, natrium]
compr. (deelb.)
		25 x 5mg			€ 6,38