Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen

• Alhoewel ook acetylsalicylzuur een anti-inflammatoir effect heeft, wordt de benaming "niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen” meestal voorbehouden voor de hieronder besproken producten.
• Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) inhiberen het cyclo-oxygenase-2 (COX-2) dat een rol speelt in de vorming van de prostaglandines die betrokken zijn bij inflammatie, en het cyclo-oxygenase-1 (COX-1) dat o.a. betrokken is bij de synthese van de prostaglandines die een rol spelen bij de bescherming van de maagwand. De klassieke niet-COX-2-selectieve NSAID’s inhiberen beide iso-enzymen ongeveer in dezelfde mate; de COX-2-selectieve NSAID’s inhiberen preferentieel COX-2.
• Hoewel met de niet-COX-selectieve NSAID’s inhibitie van de plaatjesaggregatie wordt vastgesteld, heeft alleen acetylsalicylzuur een bewezen gunstig effect in de cardiovasculaire preventie.
• De ongewenste effecten van NSAID’s zijn frequent (zie rubriek "Ongewenste effecten”).
• COX-2-selectieve NSAID’s bieden niet de theoretisch verwachte voordelen qua veiligheid, en hun anti-inflammatoir effect is niet meer uitgesproken dan dit van de klassieke NSAID's.
• Parenterale toediening van NSAID’s heeft slechts een beperkte plaats (bv. bij postoperatieve pijnbestrijding en bij nierkoliek), en met deze toedieningsweg worden de gastro-intestinale ongewenste effecten niet vermeden.
• Lokaal aangebrachte NSAID’s (zie 9.1.2.) worden gebruikt voor de symptomatische behandeling van bepaalde chronische osteo-articulaire problemen zoals bv. knie-artrose [zie Folia augustus 2008] of bij traumata. Hun doeltreffendheid is beperkt. Systemische ongewenste effecten kunnen optreden, ondermeer bij aanbrengen op uitgebreide oppervlakte en bij slechte nierfunctie.
• De plaats van lokale combinatiepreparaten met NSAID's is beperkt, door gebrek aan bewezen doeltreffendheid en verhoogde kans op ongewenste effecten.
• Er bestaat geen specialiteit meer op basis van fenylbutazon; fenylbutazon kan wel nog magistraal worden voorgeschreven. Omwille van ernstige ongewenste effecten (o.a. agranulocytose) is de plaats van fenylbutazon beperkt tot de behandeling van spondylitis ankylosans niet reagerend op andere NSAID’s.

• Diverse inflammatoire aandoeningen.
• Pijn en koorts (voor sommige NSAID’s, en dit aan lagere doses).
• Pijn bij botmetastasen.
• Primaire dysmenorroe.
• Nierkoliek: vooral diclofenac intramusculair [zie Folia november 2003].

• Gastroduodenaal ulcus.
• Antecedenten van astma of urticaria ten gevolge van de inname van acetylsalicylzuur of een NSAID.
• Ernstig hartfalen.
• Voor de COX-2-selectieve middelen: ischemisch hartlijden, antecedenten van cerebrovasculair accident, perifeer vaatlijden en ook matig hartfalen; daarenboven voor etoricoxib ook niet-gecontroleerde hypertensie.
• Zwangerschap (zie rubriek "Zwangerschap”).

• Gastro-intestinale last en letsels van de gastro-intestinale mucosae: ulceratie, bloeding, perforatie. Alle NSAID’s kunnen aanleiding geven tot deze ongewenste effecten, soms zonder voorafgaande symptomen. Met de COX-2-selectieve NSAID’s is in een aantal studies een geringer risico van gastroduodenale ulcera gevonden dan met de niet-selectieve NSAID’s, maar er schijnt weinig verschil te zijn in het aantal complicaties (perforatie, bloeding...). De gastro-intestinale letsels kunnen optreden bij toediening van deze geneesmiddelen langs gelijk welke weg. Binnen de groep van de niet-selectieve NSAID’s zouden piroxicam en ketorolac meer gastro-intestinale ongewenste effecten geven; arylpropionzuurderivaten zoals ibuprofen, naproxen en flurbiprofen, zouden minder gastro-intestinale problemen geven. Associatie met een protonpompinhibitor, een hooggedoseerd H₂-antihistaminicum of misoprostol laat toe deze gastro-intestinale toxiciteit te verminderen; enkel voor misoprostol en PPI's is er beperkte evidentie van een effect op ulcuscomplicaties zoals perforatie of bloeding [zie Folia maart 2011].
• Verhoogd risico van cardiovasculaire accidenten (myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten) met COX-2-selectieve NSAID’s. Voor geen enkel COX-2-selectief NSAID kan dit risico worden uitgesloten, zeker bij hoge doses en het is niet bekend of het risico blijft bestaan na stoppen van de behandeling, en, indien dit het geval zou zijn, hoelang. Sommige studies wijzen ook op cardiovasculaire problemen met de niet-COX-selectieve NSAID’s; mogelijk is het risico groter met diclofenac dan met andere klassieke NSAID’s. Voor een discussie van de cardiovasculaire problemen met COX-2-selectieve NSAID’s, zie Folia mei 2005, november 2006en februari 2007.
• Bloeddrukverhoging.
• Hematologische afwijkingen.
• Vochtretentie met verergeren van hartfalen, gaande tot acuut hartfalen.
• Overgevoeligheid (bv. bronchospasme), met mogelijke kruisovergevoeligheid met andere NSAID’s en acetylsalicylzuur.
• Acute nierinsufficiëntie, vooral wanneer er volumedepletie is door diuretica of zoutrestrictie, bij voorafbestaand lijden zoals hartfalen, levercirrose met ascites, nefrotisch syndroom of vasculaire aandoeningen, of wanneer ook ACE-inhibitoren, sartanen of renine-inhibitoren worden genomen. Ook bij kinderen met dehydratie (bij koorts of diarree) werd dit probleem gezien [zie Folia juli 2005]. Met de COX-2-selectieve NSAID’s kunnen dezelfde nadelige effecten ter hoogte van de nier optreden als met de niet-selectieve NSAID’s. Er is discussie of chronisch gebruik van NSAID's aanleiding kan geven tot analgetica-nefropathie (zie 8.1.).
• Hyperkaliëmie, vooral bij patiënten die kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, ACE-inhibitoren, sartanen of renine-inhibitoren nemen (zie "Ongewenste effecten” in Inleiding).
• Vermoeden van verminderde fertiliteit bij de vrouw bij langetermijngebruik.
• Hoofdpijn, vertigo en verwardheid (frequenter met arylazijnzuur- en indoolderivaten).
• Hepatotoxiciteit: vooral diclofenac en sulindac [zie Folia augustus 2002en november 2007].
• Verslechteren en uitlokken van allerlei huidaandoeningen gaande tot Lyell-syndroom en Stevens-Johnson-syndroom met alle NSAID’s, ook de COX-2-selectieve (in verband met piroxicam, zie Folia november 2007).

• Risico van spontane abortus bij gebruik van NSAID’s in het begin van de zwangerschap kan niet uitgesloten worden.
• Derde trimester van de zwangerschap: bij herhaald gebruik, verlenging van de zwangerschap en partus, bloedingen bij moeder, foetus en neonatus, oligohydramnion, en vervroegde sluiting van de ductus arteriosus. Zelfs bij kortdurend gebruik kunnen bij de foetus en de pasgeborene nierinsufficiëntie, hartfalen en pulmonale arteriële hypertensie optreden.

• Verminderde renale excretie van lithium met stijging van de lithiumspiegels.
• Verhoogd risico van gastro-intestinale letsels door NSAID’s bij gelijktijdig gebruik van corticosteroïden of acetylsalicylzuur.
• Versterking van het effect van vitamine K-antagonisten door verdringing van hun binding aan de plasma-eiwitten met sommige NSAID’s en door het anti-aggrerend effect van de niet-COX-2-selectieve NSAID’s.
• Verhoogd risico van bloeding bij gelijktijdig gebruik van SSRI's en antitrombotica.
• Potentialisatie van de nefrotoxiciteit van ciclosporine.
• Verhoging van het risico van ongewenste effecten met methotrexaat (vooral wanneer methotrexaat gebruikt wordt in hoge doses als antitumoraal middel).
• Tegengaan van het effect van diuretica en van de meeste antihypertensiva.
• Vermoeden van tegengaan van het cardioprotectief effect van acetylsalicylzuur door ibuprofen, en mogelijk ook door andere NSAID’s (COX-2-selectieve en niet-COX-selectieve).
• Sterkere verhoging van de kaliëmie bij gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, ACE-inhibitoren, sartanen of renine-inhibitoren.
• Meer uitgesproken inkrimping van de nierfunctie bij gelijktijdig gebruik van diuretica, ACE-inhibitoren, sartanen of renine-inhibitoren.
• Verhogen van het risico van melkzuuracidose door metformine.
• Celecoxib, diclofenac, ibuprofen, naproxen en piroxicam zijn substraten van CYP2C9, met mogelijkheid van interacties (zie tabel Id in Inleiding).

• Gezien hun ongewenste effecten dienen de NSAID’s slechts gebruikt te worden als ze werkelijk nodig zijn: in vele gevallen kan een middel met minder toxiciteit (bv. paracetamol bij artrose of bij koorts) volstaan.
• De ongewenste effecten van de niet-steroïdale anti-inflammatoire farmaca worden meer gezien bij ouderen en hebben bij deze leeftijdsgroep ook dikwijls een slechtere afloop. De indicatiestelling dient zeer scherp te gebeuren, en dosis en behandelingsduur dienen zoveel mogelijk beperkt te worden. Bij ouderen zijn de niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen met korte halfwaardetijd (bv. diclofenac, flurbiprofen, ibuprofen) te verkiezen. De oxicams hebben een lange halfwaardetijd.
• Bij risicopatiënten kan associëren van een protonpompinhibitor, een hooggedoseerd H₂-antihistaminicum of van misoprostol aan het NSAID de gastro-intestinale toxiciteit verminderen (zie rubriek “Ongewenste effecten”).
• Voor de COX-2-selectieve NSAID’s dient men in verband met de cardiovasculaire ongewenste effecten, zeker terughoudend te zijn bij patiënten met cardiovasculaire pathologieën (zie rubriek "Contra-indicaties”), patiënten met hypertensie en patiënten met hoog cardiovasculair risico.
• Bij kinderen met dehydratie (bv. bij diarree) zal men ter bestrijding van koorts geen anti-inflammatoire middelen zoals ibuprofen geven wegens gevaar van acuut nierfalen [zie Folia juli 2005].
• Het natriumgehalte in bruispreparaten (comprimés, poeders, granulaten) kan problemen geven bij patiënten op streng zoutarm dieet.