zaterdag 9 oktober 2004

Deze mededeling verschijnt op de websites van het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie, van de "Groupe de Recherche et d’Action pour la Santé" (GRAS), van Projekt Farmaka, van Minerva en van de Werkgroep RVT-Formularium.

Op 30 september 2004 werd bekendgemaakt dat de specialiteiten op basis van het COX 2-selectief niet-steroïdaal anti-inflammatoir middel (NSAID) rofecoxib (Vioxx®, VioxxDolor®), wereldwijd van de markt werden teruggetrokken, en dit op initiatief van het producerende bedrijf MSD.

Deze beslissing volgt op het bekend worden van de tussentijdse resultaten van de APPROVe-studie (Adenomatous polyp prevention on Vioxx), een placebo-gecontroleerde studie naar het effect van rofecoxib (25 mg/dag) op het risico van heroptreden van colonpoliepen bij patiënten met antecedenten van colorectale adenomen; het ging om patiënten met een laag cardiovasculair risico. Bij de tussentijdse analyse na 18 maanden werd in de rofecoxibgroep een verhoogd risico van ernstige cardiovasculaire accidenten (met inbegrip van myocardinfarct en cerebrovasculair accident) gezien. In de rofecoxibgroep trad over 18 maanden bij 3,5% van de patiënten een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident op, versus bij 1,9 % in de placebogroep (p < 0,001). Dit betekent dat per 1000 patiënten er 16 incidenten meer optraden met rofecoxib dan met placebo.

Reeds in 2001 was de mogelijkheid van een verhoogd risico van cardiovasculaire accidenten met rofecoxib naar voren geschoven, op basis van de VIGOR-studie, een vergelijkende studie tussen rofecoxib en naproxen. Het bleef toen echter bij een vermoeden, gezien er onduidelijkheid was of het werkelijk ging om een nefast effect van rofecoxib, of om een cardioprotectief effect van naproxen. Inderdaad heeft, in tegenstelling tot naproxen, rofecoxib geen anti-aggregerend effect.

Met de terugtrekking van rofecoxib rijst de vraag of er ook voor de andere COX 2-selectieve NSAID’s [celecoxib (Celebrex®), etoricoxib (Arcoxia®), valdecoxib (Bextra®)] een verhoogd risico van cardiovasculaire accidenten bestaat. Met andere woorden, gaat het om een klasse-effect? Hoewel het op dit ogenblik onmogelijk is hierop een eenduidig antwoord te geven, kunnen wel een aantal opmerkingen gemaakt worden.

- De COX-2-selectieve NSAID’s beïnvloeden de plaatjesaggregatie niet, maar inhiberen wel (zoals ten andere ook de niet-selectieve NSAID’s) de vasculaire prostacyclinesynthese. Dit zou een argument kunnen zijn voor het bestaan van een klasse-effect.

- Met rofecoxib werd het risico duidelijk in een gerandomiseerde, gecontroleerde studie, en dit na 18 maanden. Gegevens op lange termijn voor de andere COX 2-selectieve NSAID’s zijn beperkt.

Wat betekent dit nu voor het gebruik van de andere COX-2-selectieve NSAID's?

In afwachting van meer gegevens, is het zinvol de COX-2-selectieve NSAID ‘s enkel te gebruiken wanneer een NSAID werkelijk nodig is bij een patiënt bij wie men een hoog risico van gastro-intestinale verwikkelingen vermoedt. Men mag daarbij echter niet vergeten dat de COX-2-selectieve NSAID's misschien wel wat minder risico geven van gastro-intestinale verwikkelingen, maar zeker op dat gebied niet veilig zijn. Bij patiënten die in aanmerking komen voor cardiovasculaire protectie, dient de inname van acetylsalicylzuur zeker te worden voortgezet tijdens behandeling met een COX-2-selectief NSAID. Acetylsalicylzuur verhoogt hierbij het risico van gastro-intestinale problemen en hierdoor valt het voordeel van een grotere gastro-intestinale veiligheid van een COX-2-selectief NSAID weg. Een voorgeschiedenis van of een hoog risico voor cardiovasculaire incidenten is echter een contra-indicatie voor hun gebruik.

Dit incident met rofecoxib toont nogmaals aan hoe belangrijk het is de ongewenste effecten van geneesmiddelen en hun risico-batenverhouding, op een systematische manier (o.a. in gecontroleerde studies) te blijven volgen na registratie en commercialisering. Inderdaad kunnen risico en baten slechts goed geëvalueerd worden wanneer, na commercialisering, de middelen gebruikt worden gedurende lange tijd bij een groot aantal niet-geselecteerde mensen.

Meer details over de terugtrekking vindt U o.a. op volgende websites

- de website van de Amerikaanse Food en Drug Administration:

- de website van het Belgische directoraat-generaal Geneesmiddelen

Ook verschenen in de laatste dagen een aantal artikels in gerenommeerde tijdschriften

- Lancet 9 oktober 2004 via

- New England Journal of Medicine: "early release" artikels via http//content.nejm.org, met publicatie voorzien in het nummer van 21 oktober 2004.

- British Medical Journal 9 oktober 2004 via http://www.bmj.com

In onze publicaties werd eveneens reeds aandacht besteed aan de riscio’s van de COX 2-selectieve NSAID’s.

- Folia Pharmacotherapeutica

- Niet-steroïdale anti-inflammatoire farmaca en bloedplaatjesaggregatie: Folia maart 2001.

- De COX-2 selectieve NSAIF’s en de nier: Folia juli 2001.

- Post-marketing ervaring met rofecoxib en celecoxib: Folia juli 2001.

- COX-2-selectieve NSAID’s: stand van zaken i.v.m. de ongewenste effecten: Folia september 2002.

- Niet-steroïdale anti-inflammatoire farmaca bij pijn: Folia september 2004.

Ook in het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium wordt deze problematiek besproken.