Nieuwigheden in de behandeling van de ziekte van Parkinson

Gedurende de laatste jaren zijn een aantal geneesmiddelen ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Het doel van dit artikel is hun plaats te situeren in de aanpak van de patiënt met deze ziekte.

Levodopa + inhibitor van het perifere dopadecarboxylase

Levodopa blijft de meest doeltreffende behandeling van de ziekte van Parkinson. Levodopa wordt geassocieerd aan een inhibitor van het perifere dopadecarboxylase zoals benserazide, om zo de perifere ongewenste effecten te wijten aan de vrijstelling van dopamine te verminderen, en de hoeveelheid levodopa ter hoogte van de hersenen te verhogen.

Na gebruik van levodopa gedurende 3 à 8 jaar treden frequent ongewenste effecten op, zoals fluctuaties in het therapeutisch antwoord (ook "on-off"-fenomeen genoemd) en dyskinesieën. Om deze hinderende ongewenste effecten te vertragen, wordt het gebruik van levodopa soms uitgesteld totdat de symptomen te wijten aan de ziekte de levenskwaliteit significant verminderen. Preparaten met vertraagde vrijstelling zijn voorgesteld om deze complicaties te verminderen of te vertragen, maar er zijn onvoldoende bewijzen inzake een vermindering van de kans op fluctuaties en dyskinesieën op lange termijn.

Enzyminhibitoren

De inhibitoren van het catechol-O-methyltransferase (COMT) vormen een nieuwe klasse van geneesmiddelen die, door de inhibitie van het enzym, de hoeveelheid levodopa ter hoogte van de hersenen verhogen.

Tolcapon was het eerste geneesmiddel van deze klasse, maar werd teruggetrokken van de markt omwille van hepatotoxiciteit.

Entacapon, een andere COMT-inhibitor, is recent voorgesteld als bijkomende behandeling bij levodopa + inhibitor van het dopadecarboxylase bij patiënten bij wie de symptomen hiermee onvoldoende zijn gecontroleerd, in het bijzonder bij patiënten met eindedosis-fluctuaties [n.v.d.r.: in dat geval moet entacapon ingenomen worden met elke dosis levodopa].

In twee gerandomiseerde dubbelblinde studies bij in totaal 231 patiënten met dergelijke fluctuaties, leidde de associatie van entacapon en levodopa tot een verkorting van de "off"-periodes, een verlenging van de "on"-periodes alsook tot een vermindering van de dosis levodopa. Er zijn echter geen gegevens beschikbaar over een eventueel effect van entacapon bij patiënten zonder eindedosis-fluctuaties, noch over hun effect in geval van associatie aan een andere dopamine-agonist dan levodopa.

De meest frequente ongewenste effecten van entacapon zijn een verslechtering van de dyskinesieën veroorzaakt door levodopa [n.v.d.r.: dit is vaak het geval wanneer de dosis levodopa niet voldoende verminderd is], nausea, diarree, abdominale pijn en monddroogte. Verhoging van de leverenzymen is zelden gerapporteerd.

Selegiline, een inhibitor van het mono-amine-oxidase-B, vermindert de afbraak van dopamine. Recente gegevens suggereren dat monotherapie met selegiline kan toegepast worden bij patiënten in een beginstadium van de ziekte van Parkinson om de noodzaak voor het gebruik van levodopa uit te stellen. Het neuroprotectief effect van selegiline dat in het begin werd gesuggereerd, is nadien niet bevestigd.

Sommigen associëren selegiline aan levodopa om zo de eindedosis-fluctuaties te verminderen. In een open gerandomiseerde langetermijnstudie (gemiddeld 6,8 jaar) bij 782 patiënten in een beginnend stadium van de ziekte van Parkinson leek er een verhoging te zijn van de mortaliteit bij patiënten behandeld met levodopa en selegiline in vergelijking met deze behandeld met levodopa alleen of met de dopamine-agonist bromocriptine alleen [zie Folia februari 1996]. Dit werd niet bevestigd in latere studies en in een meta-analyse.

Gezien het risico op exacerbaties van de symptomen bij plots stoppen, moet selegiline progressief worden gestopt.

Dopamine-agonisten

De dopamine-agonisten stimuleren de postsynaptische dopaminereceptoren; het betreft apomorfine, bromocriptine, lisuride en pergolide alsook drie meer recent geïntroduceerde agonisten: cabergoline, pramipexol en ropinirol.

Bij patiënten in een beginstadium van de ziekte van Parkinson kan een dopamineagonist in monotherapie voorgeschreven worden om het gebruik van levodopa uit te stellen en zo het risico op fluctuaties van het therapeutisch antwoord en op medicamenteuze dyskinesieën te vertragen.

In dezelfde open gerandomiseerde studie als deze hierboven vermeld, had bromocriptine alleen echter minder effect op de symptomen, en veroorzaakte het meer ongewenste effecten dan de associatie levodopa-selegiline of dan levodopa alleen. De incidentie van dyskinesieën en fluctuaties was echter lager met bromocriptine.

Sommige auteurs suggereren dat het risico op fluctuaties en dyskinesieën kan verminderd worden wanneer van bij het begin aan levodopa een dopamine-agonist in lage dosis wordt geassocieerd; er zijn echter geen formele bewijzen voor deze hypothese.

Apomorfine is aangewezen wanneer het therapeutisch antwoord op levodopa onregelmatig wordt en onvoorziene "off"-periodes optreden. Wanneer regelmatig toegediend, kan het ook de dyskinesieën verminderen [zie Folia november 1998]. Apomorfine moet subcutaan worden toegediend. Nausea kan optreden waardoor voorafgaandelijke toediening van domperidon noodzakelijk is.

Cabergoline [n.v.d.r.: ziekte van Parkinson wordt niet vermeld als indicatie in de Belgische bijsluiters van de specialiteiten op basis van cabergoline] en pramipexol worden gebruikt in associatie met levodopa. In een gerandomiseerde gecontroleerde studie was cabergoline even doeltreffend als bromocriptine voor wat betreft het verminderen van de "off"-periodes bij patiënten die motorische fluctuaties vertoonden tijdens behandeling met levodopa.

Ropinirol wordt alleen gebruikt, of in associatie met levodopa. In een studie bij 355 patiënten was ropinirol in monotherapie doeltreffender dan bromocriptine, maar de doeltreffendheid van beide stoffen was gelijkaardig wanneer ze werden geassocieerd aan selegiline.

De ongewenste effecten van de meer recente dopamine-agonisten zijn gelijkaardig aan deze van de andere dopamine-agonisten [n.v.d.r.: orthostatische hypotensie, nausea, obstipatie, slaperigheid]. Inflammatoire fibrotische reacties zoals pleuritis, [n.v.d.r.: ook pericarditis] en retroperitoneale fibrose beschreven met de ergotderivaten, zijn tot nu toe niet gerapporteerd met ropinirol en pramipexol.

Anticholinergica

De anticholinergica beïnvloeden voornamelijk het beven. Ze kunnen als eerste keuze gebruikt worden bij lichte vormen van de ziekte van Parkinson wanneer beven het belangrijkste symptoom is. Stoppen van de behandeling moet progressief gebeuren om exacerbatie van de symptomen te voorkomen. Anticholinergica zijn te vermijden bij bejaarden gezien het risico op verwardheid.

Amantadine

Amantadine heeft een beperkt effect bij sommige patiënten in het beginstadium van de ziekte van Parkinson. Amantadine kan ook de dyskinesieën veroorzaakt door levodopa verminderen. Het moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij bejaarden gezien het risico op verwardheid en hallucinaties.

Chirurgie

Sedert enkele jaren stijgt de interesse voor neurochirurgische behandeling van de ziekte van Parkinson. Er zijn echter momenteel geen vergelijkende studies beschikbaar. Chirurgische behandeling dient slechts uitzonderlijk te worden voorgesteld, met name bij slecht gestabiliseerde patiënten die weerstandig zijn tegen medicamenteuze behandeling.

Besluit

Ondanks het ontwikkelen van nieuwe behandelingen bestaat er geen duidelijke eensgezindheid over de aanpak van de ziekte van Parkinson. Levodopa, vanzelfsprekend met een dopadecarboxylase-inhibitor, blijft de meest doeltreffende behandeling, maar op lange termijn treden frequent ongewenste effecten op zoals fluctuaties in het therapeutisch antwoord en dyskinesieën.

Bij patiënten die reeds worden behandeld met levodopa en bij wie de symptomen onvoldoende zijn gecontroleerd, kan men de dosis van levodopa of de frequentie van toediening vermeerderen, of kan een dopamine-agonist worden toegevoegd. Een dopamine-agonist kan ook worden voorgeschreven bij patiënten in een beginstadium van de ziekte om het starten van een behandeling met levodopa uit te stellen [n.v.d.r.: of om de dosis van levodopa te kunnen verminderen]. Men weet nog niet met zekerheid of de meer recente dopamine-agonisten (cabergoline, pramipexol en ropinirol) voordelen bieden ten opzichte van de andere (bromocriptine, lisuride en pergolide). Apomorfine subcutaan moet voorbehouden worden voor patiënten met niet te voorziene "off"-periodes tijdens behandeling met levodopa; het kan ook nuttig zijn op lange termijn om de dyskinesieën te verminderen.

Selegiline kan gebruikt worden om een behandeling met levodopa uit te stellen, maar de veiligheid op lange termijn bij associatie aan levodopa (verhoogde mortaliteit?) is nog niet bekend.

Anticholinergica kunnen nuttig zijn wanneer beven het belangrijkste symptoom is.

Amantadine vermindert bij sommige beginnende vormen van de ziekte van Parkinson in lichte mate de symptomen, en het kan ook de dyskinesieën door levodopa verminderen.

[N.v.d.r.: langetermijnstudies zijn noodzakelijk om de plaats van entacapon in de behandeling van de ziekte van Parkinson te bepalen.]

Naar

• Developments in tbc treatment of Parkinson' s disease. Drug Ther Bull 37 : 36-40(1999)

Specialiteitsnamen

Met ropinirol en pramipexol zijn gevallen van plotselinge slaapaanvallen gerapporteerd. In de Folia van februari 2000 zal aan dit ongewenst effect een mededeling van de Geneesmiddelenbewaking worden gewijd.