Anticholinergica via inhalatie bij COPD: herevaluatie van de veiligheid

In het " Goed om te weten "-bericht van 30 september 2008 op onze website werden twee studies besproken over de mogelijke ernstige ongewenste effecten van anticholinergica via inhalatie gebruikt bij COPD-patiënten. Het gaat om het kortwerkend anticholinergicum ipratropium (Atrovent®, in combinatie met salbutamol Combivent®, in combinatie met fenoterol Duovent®) en het langwerkend anticholinergicum tiotropium (Spiriva®).

• Een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies wees op een verhoogd risico van myocardinfarct, cerebrovasculair accident en cardiovasculaire sterfte voor ipratropium en tiotropium [ JAMA 2008; 300: 1439-50 ].
• Een patiënt-controle-onderzoek suggereerde verhoogde mortaliteit voor ipratropium [ Ann Intern Med 2008; 149: 380-90 ]. Tiotropium werd in deze studie niet onderzocht.

Beide studies laten, gezien de gebruikte methodologie, geen conclusies toe (bv. de studies in de meta-analyse hadden cardiovasculaire accidenten niet specifiek als eindpunt; in het patiënt-controle onderzoek waren rookgedrag of longfunctie niet bekend).

Recent werd de UPLIFT-studie gepubliceerd [ N Engl J Med 2008; 359: 1543-54 , met editoriaal : 1616-8 en discussie in Minerva 2009; 8: 14-5]. Het gaat om een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie (n=5.993) over 4 jaar met tiotropium via inhalatie (18 μg per dag) bij patiënten met matig ernstige tot zeer ernstige COPD; de patiënten mochten ook andere COPD-medicatie dan anticholinergica via inhalatie gebruiken (bv. kort- of langwerkende β₂-mimetica, inhalatiecorticosteroïden). Het primair eindpunt was de daling van de éénsecondewaarde (ESW); secundaire eindpunten waren o.a. optreden van COPD-exacerbaties, levenskwaliteit en mortaliteit. Cardiovasculaire ongewenste effecten waren geen vooraf vastgelegd eindpunt.

• De studie levert geen argumenten voor een toename van het risico van overlijden of van cardiovasculaire ongewenste effecten door tiotropium. Er was een tendens (niet significant) tot lagere mortaliteit in de tiotropiumgroep.
• Tiotropium beïnvloedde de achteruitgang van de ESW niet. In de tiotropiumgroep trad een eerste exacerbatie later op dan in de placebogroep (na 16,7 maanden versus na 12,7 maanden), en was er een vermindering van het totaal aantal exacerbaties (0,73 per patiëntjaar versus 0,85 per patiëntjaar). Er was echter geen verschil tussen beide groepen in het totaal aantal patiënten dat minstens één exacerbatie had (67% versus 68,2%) of in het aantal personen dat gehospitaliseerd werd omwille van een exacerbatie (25,4% versus 27%).
• Er was een beperkt gunstig effect op de levenskwaliteit, maar gemiddeld gezien was dit effect te beperkt om als klinisch relevant te worden beschouwd.

De UPLIFT-studie is in die zin bemoedigend dat er geen aanwijzingen zijn van een verhoogd risico van cardiovasculaire ongewenste effecten en van verhoogde mortaliteit door tiotropium, wat wel door de vroegere, bovenvermelde studies werd gesuggereerd. Anderzijds levert de UPLIFT-studie geen argumenten dat tiotropium de mortaliteit of de achteruitgang van de ESW gunstig beïnvloedt. Toevoegen van tiotropium aan andere COPD-medicatie (vooral kort- of langwerkende β₂-mimetica of inhalatiecorticosteroïden) kan wel een winst opleveren in termen van aantal exacerbaties. Zoals reeds meerdere malen in de Folia vermeld, blijft stoppen met roken de enige maatregel met bewezen effect op de prognose van deze patiënten. In verband met de aanpak van COPD, zie ook Folia april 2005 , januari 2007 en april 2007 .