Preventie en behandeling van postmenopauzale osteoporose

Inleiding

De Folia van oktober 2003 waren gewijd aan een evaluatie van de risico-batenverhouding van hormonale substitutietherapie (HST). In de Folia van maart 2004 werd aandacht besteed aan HST en andere middelen ter verlichting van menopauzale klachten.

De conclusie in de Folia van oktober 2003 in verband met de plaats van HST bij osteoporose was de volgende. " Er is beperkte evidentie van een preventief effect van HST ten opzichte van osteoporose en fracturen, maar dit noodzaakt een langetermijnbehandeling, en het nut zal bij de meeste vrouwen niet opwegen tegen de risico’s. " Het advies van 3 december 2003 van het Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), het wetenschappelijk adviesorgaan van het Europese Agentschap ter Beoordeling van Geneesmiddelen (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products of EMEA), is dat bij vrouwen met risicofactoren voor osteoporose of met bestaande osteoporose, HST geen eerste keuze is voor de preventie van osteoporose of osteoporotische fracturen, en dat bij gezonde vrouwen zonder menopauzale klachten de risico-batenverhouding van HST ongunstig is (via http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3306503en.pdf , zie ook Goed om weten van 5 december 2003 op onze website www.bcfi.be).

Met de huidige kennis over de ongewenste effecten van HST zal bij vele vrouwen met osteoporose of met risico ervan, dus een alternatief worden gezocht. Hieronder worden die middelen besproken. Uiteraard zijn in de preventie van osteoporose algemene maatregelen zoals rookstop, voldoende lichaamsbeweging, beperking van de alcoholinname en voldoende inname van calcium – zeker in de groeiperiode en na het dertigste levensjaar – en van vitamine D, belangrijk.

Diagnose

Na de menopauze treedt een versneld verlies van de botmassa op, wat bijdraagt tot een hoger risico van osteoporose bij vrouwen in vergelijking met hun mannelijke leeftijdsgenoten; bij de man is er eveneens botverlies met toenemende leeftijd, maar dit verlies verloopt steeds geleidelijk. Lage botmineraaldichtheid is, samen met hoge leeftijd en voorafbestaande fractuur, een onafhankelijke risicofactor voor het optreden van fracturen.

Klinisch blijkt de aanwezigheid van osteoporose uit het optreden van niet-traumatische of val-gerelateerde fracturen, vooral ter hoogte van heup, pols en wervels. Nochtans is het mogelijk om bij postmenopauzale vrouwen osteoporose te diagnosticeren vóór het optreden van de eerste fractuur, met name via een botmeting met dubbele fotonabsorptiometrie of "DXA". Zoals bepaald door de Wereldgezondheidsorganisatie, is het DXA-criterium voor osteoporose een botmineraaldichtheid die minstens 2,5 standaarddeviaties lager is dan de gemiddelde waarde bij een jonge volwassene (T-score ≤- 2,5).

Evaluatie van de doeltreffendheid van geneesmiddelen bij osteoporose

In het verleden werd in vele studies de doeltreffendheid van een geneesmiddel bij osteoporose geëvalueerd op basis van het effect op de botmineraaldichtheid. Er is evenwel geen eenvoudige relatie tussen effect op de botmineraaldichtheid en effect op het fractuurrisico, en dit maakt dat geneesmiddelen niet kunnen vergeleken worden op basis van gegevens op botmineraaldichtheid. Aantonen van een daling van de fractuurincidentie is momenteel een voorwaarde voor het aanvaarden van een geneesmiddel voor de behandeling van osteoporose (Note for guidance on postmenopausal osteoporosis in women, EMEA, http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/055295en.pdf ).

Calcium en vitamine D

Calcium

Adequate calciuminname is belangrijk in de preventie en behandeling van osteoporose. Bij niet-zwangere volwassen personen wordt per dag 800 mg à 1,5 g elementair calcium aanbevolen; zo zou men bijvoorbeeld per dag 3 tot 4 glazen melk en 1 tot 2 sneetjes kaas kunnen aanraden (een glas melk kan worden vervangen door b.v. 1 potje yoghourt, 1 glas karnemelk of chocolademelk). Wanneer de dagelijkse behoeften niet worden gehaald via de voeding, kan een calciumsupplement worden aanbevolen, b.v. als calciumcarbonaat of calciumcitraat, waarbij in de meeste gevallen extra inname van 0,5 tot 1 g elementair calcium per dag zal volstaan. Vitamine D-deficiëntie vermindert de calciumresorptie, en dient desgevallend gecorrigeerd te worden (zie verder).

Calciumsupplementen kunnen gastro-intestinale stoornissen zoals constipatie veroorzaken. Ze zijn gecontra-indiceerd bij bestaan van hypercalcemie of uitgesproken hypercalciurie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen, sarcoïdose of antecedenten van nierstenen, en tijdens behandeling met calcitriol (omwille van het risico van hypercalcemie en hypercalciurie).

Men moet enkele uren laten tussen de inname van calcium en de inname van een bisfosfonaat gezien calcium de resorptie van bisfosfonaten reduceert.

[N.v.d.r.: calciumcarbonaat wordt best ingenomen tijdens of na de maaltijd omdat de biologische beschikbaarheid bevorderd wordt door maagzuur. Patiënten met achloorhydrie en mogelijk ook patiënten op protonpompinhibitoren krijgen best geen calciumcarbonaat, maar b.v. calciumcitraat, waarvan de resorptie onafhankelijk is van de maag pH. Indien met deze factoren wordt rekening gehouden, zijn de verschillen in biologische beschikbaarheid tussen de verschillende calciumzouten waarschijnlijk weinig belangrijk. Men raadt meestal aan de calciumsupplementen ’s avonds in te nemen.]

Vitamine D

Vitamine D is belangrijk voor adequate calciumresorptie. Mensen met geringe blootstelling aan zonlicht (b.v. geïnstitutionaliseerde personen en hoogbejaarde personen in het algemeen) lopen risico op vitamine D-deficiëntie. In een Franse placebo-gecontroleerde studie bij oude vrouwen (gemiddeld 84 jaar oud) in een instelling, verminderde dagelijkse inname gedurende drie jaar van calcium (1,2 g) en vitamine D (800 I.E.) het risico van heupfractuur en andere niet-wervelfracturen; het gunstig effect was vanaf 18 maand behandeling duidelijk. Een Deense studie over een periode van 3 jaar bij ambulante bejaarden (> 66 jaar) toonde eveneens een gunstig effect van calcium (1 g p.d.) en vitamine D (400 I.E. p.d.) op de fractuurincidentie. Naast een effect op de botmineraaldichtheid, wordt voor vitamine D ook een direct effect op de spierkracht voorop gesteld: dit effect zou het valrisico verminderen, en op die manier mogelijk het fractuurrisico.

De beschikbare richtlijnen zijn niet unaniem in hun advies over vitamine D-suppletie bij ouderen. Er zijn toch argumenten (cfr. supra i.v.m. evidentie van effect op fractuurrisico, geringe kostprijs) om, zeker bij personen met risico van vitamine D deficiëntie, extra vitamine D-inname in een dosis van ongeveer 800 IE per dag aan te bevelen. [N.v.d.r.: als vitamine D wordt meestal colecalciferol (vitamine D₃) gebruikt; er is in geval van behouden nier- en leverfunctie, geen bewezen voordeel van de duurdere vitamine D-derivaten zoals calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D₃) en alfacalcidol (1-α-hydroxyvitamine D₃).]

Bisfosfonaten

Bisfosfonaten zijn krachtige inhibitoren van de osteoclastische botresorptie. In de Belgische bijsluiters wordt voor een aantal bisfosfonaten preventie (alendronaat, risedronaat) en behandeling (alendronaat, etidronaat, risedronaat) van postmenopauzale osteoporose als indicatie vermeld. Gerandomiseerde studies tonen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (al dan niet met voorafbestaande fracturen), een reductie van de incidentie van wervelfracturen voor alendronaat, risedronaat en, in mindere mate, etidronaat, en een reductie van de incidentie van niet-wervelfracturen voor alendronaat en risedronaat, maar niet voor etidronaat; het meeste effect is te verwachten bij vrouwen met voorafbestaande fracturen. Het is niet bewezen dat deze middelen een effect hebben op de fractuurincidentie bij postmenopauzale vrouwen met normale botmineraaldichtheid, of bij postmenopauzale vrouwen met verlaagde botmineraaldichtheid maar met een T-score > 2,5 (d.i. osteopenie). Het effect van alendronaat en risedronaat op het fractuurrisico is waarschijnlijk reeds binnen het eerste jaar aanwezig. [N.v.d.r.: de effecten van alendronaat en risedronaat op het fractuurrisico lijken van dezelfde grootte-orde; vergelijkende studies ontbreken evenwel.]

De optimale behandelingsduur met bisfosfonaten is niet bekend, en gegevens over langetermijngebruik van deze middelen (> 5 jaar) zijn beperkt. Na stoppen van het bisfosfonaat treedt slechts geleidelijk een daling van de botmineraaldichtheid op. Recente gegevens over gebruik van alendronaat gedurende een periode van 10 jaar suggereren een aangehouden effect op de botmineraaldichtheid, en gegevens over de 5 jaar na stoppen van alendronaat tonen dat de botresorptie nog voor meer dan 50% was geïnhibeerd; de auteur van een bijbehorend editoriaal pleit evenwel voor meer gegevens op lange termijn over fractuurincidentie.

De biologische beschikbaarheid van de bisfosfonaten na orale toediening is laag, en neemt sterk af in aanwezigheid van voedsel (ook calcium verlaagt de resorptie van bisfosfonaten, cfr. supra). Ze dienen bijgevolg nuchter te worden ingenomen [n.v.d.r.: en dit enkel met water; men dient minstens 30 minuten te wachten alvorens te eten]. Met alendronaat zijn slokdarmulcera gerapporteerd, en correcte inname [n.v.d.r. met voldoende water, niet liggend, zie Folia van mei 1997] is daarom belangrijk. Etidronaat wordt cyclisch [n.v.d.r.: gedurende 14 dagen om de 3 maand] toegediend, gezien continu gebruik van hoge doses kan leiden tot stoornissen in de botmineralisatie.

Calcitonine

Calcitonine is een endogene inhibitor van de botresorptie, en is beschikbaar als het synthetische zalmcalcitonine (synoniem salcatonine) voor parenterale of nasale toediening. Meerdere studies bij postmenopauzale vrouwen tonen een gunstig effect op de botdensiteit, maar de gegevens over een effect op de fractuurincidentie zijn schaars. In een studie over 5 jaar bij vrouwen met osteoporose, verminderde salcatonine nasaal (200 I.E. per dag) de incidentie van wervelfracturen maar niet van niet-wervelfracturen (PROOF-studie); 60% van de ingesloten patiënten werden evenwel niet tot het einde van de studie gevolgd, er werd geen effect gezien met de doses van 100 IE per dag en 400 IE per dag, en het effect op de botmineraaldichtheid was klein. In de beschikbare studies met salcatonine intramusculair of subcutaan kon geen daling van het fractuurrisico worden aangetoond. Wel werd met calcitonine een gunstig effect op de pijn bij wervelfracturen gezien.

Bij subcutane of intramusculaire toediening wordt salcatonine soms slecht verdragen (nausea, diarree, warmte-opwellingen). Dergelijke effecten treden nagenoeg niet op bij nasale toediening.

Raloxifen

Raloxifen is een selectieve oestrogeenreceptormodulator [zie ook Folia mei 2000 ]. Door onderdrukking van de botresorptie remt raloxifen het postmenopauzale botverlies. In de MORE-studie (over een periode van 3 jaar) werd bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose een reductie van de incidentie van wervelfracturen gezien; er was geen effect op niet-wervelfracturen. Het effect van raloxifen op de wervelfracturen treedt op binnen het eerste jaar van behandeling [n.v.d.r.: het effect is van dezelfde grootte-orde als dat van de bisfosfonaten; vergelijkende studies ontbreken evenwel.]

Anderzijds dient vermeld dat de MORE-studie ook een daling van het risico van oestrogeenreceptor-bevattend borstcarcinoom door raloxifen toonde [n.v.d.r.: preventie en behandeling van borstkanker als dusdanig vormen geen indicatie voor het gebruik van raloxifen]. Raloxifen verhoogt, zoals HST, het risico van trombo-embolie.

Tibolon

Varia

• Parathyroïdhormoon stimuleert bij toegenomen endogene secretie of bij continue exogene toediening de botresorptie, terwijl bij intermitterende toediening de botaanmaak wordt gestimuleerd. Recombinant parathyroïd hormoon (1-34) (synoniem teriparatide) lijkt veelbelovend in termen van reductie van de incidentie van wervelfracturen en niet-wervelfracturen bij vrouwen met bestaande osteoporose.
• Natriumfluoride verhoogt de botmineraaldichtheid ter hoogte van de wervelkolom, maar dit resulteert niet in een consistent effect op de fractuurincidentie. Bij hogere doses is er een stijging van het risico van niet-wervel-fracturen en van de gastro-intestinale ongewenste effecten, zonder effect op de incidentie van de wervelfracturen. [N.v.d.r.: het gebruik van fluor is geen keuze bij osteoporose.]
• Er is geen evidentie dat fyto-oestrogenen [zie Folia maart 2004 ] een effect hebben op de fractuurincidentie.
• Thiaziden zouden botverlies kunnen tegengaan, maar hun rol in de aanpak van osteoporose is niet bewezen.
• Toepassing van strontiumranelaat bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose wordt momenteel onderzocht; een recente klinische studie toonde een daling van het heroptreden van de wervelfracturen.

Referenties

• K. Akesson: New approaches to pharmacological treatment of osteoporosis. 81 : 657-664(2003) via http://www.who.int/bulletin/volumes/81/9/en/Akesson0903.pdf
• P. Delmas: Treatment of postmenopausal osteoporosis., Lancet 359 : 2018-2026(2002)
• J.D. Wark en C. Nowson: Calcium supplementation: the bare bones. Australian Prescriber 26 : 126-127(2003)
• Teriparatide (Forsteo), geregistreerd (Prikbord) Geneesmiddelenbulletin 37 : 126(2003)
• H.A. Pols en J. Wittenberg: CBO-richtlijn "Osteoporose" (tweede herziening) Ned Tijdschr Geneeskd 146 : 1359-1363(2002)
• P. Elders et al.: Osteoporose via http://nhg.artsennet.nl/upload/104/standaarden/M69/start.htm
• The clinical effectiveness and cost effectivenesss of technologies for the secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women Technology appraisals – appraisals in development (publicatie voorzien voor oktober 2004; National Institute for Clinical Excellence, via http://www.nice.org.uk )
• D. Haguenauer et al.: Fluoride for treating postmenopausal osteoporosis (Cochrane Review). In Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
• P.J. Meunier et al.: The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis N Engl J Med 350 : 459-468(2004) [editoriaal in N Engl J Med 350 : 504-506(2004) ].
• H.G. Bone et al.: Ten year’s experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women., (2004) N Engl J Med 350 : 1189-1199(2004) [editoriaal in N Engl J Med 350 : 1172-1174(2004) ]
• E.R. Larsen et al.: Vitamine D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents: a pragmatic population-based 3-year intervention study. J Bone Miner Res 19 : 370-378(2004)
• H.A. Bischoff-Ferrari et al.: Effect of vitamine D on falls. JAMA 291 : 1999-2006(2004)
• M. Maricic et al.: Early effects of raloxifene on clinical vertebral fractures at 12 months in postmenopausal women with osteoporosis Arch Intern Med 162 : 1140-1143(2002)

Specialiteitsnamen