Goed om te weten
Dreigende stopzetting van de commercialisering van de enige specialiteit op basis van warfarine (Marevan®) in België afgewend

Deze tekst werd aangepast op 27/02/19 omdat Marevan® toch beschikbaar blijft in België.

De fabrikant van de enige specialiteit op basis van warfarine in België (Marevan®) meldt het voornemen om de commercialisering ervan om onduidelijke redenen stop te zetten vanaf 1 maart 2019. Het BCFI betreurt dat hiermee de enige specialiteit op basis van warfarine in België van de markt dreigt te verdwijnen.
Warfarine is de best bestudeerde vitamine K-antagonist en wordt gebruikt in de preventie en behandeling van trombo-embolische aandoeningen (bij patiënten met voorkamerfibrillatie, hartklepprothesen en veneuze trombo-embolie). Ook volgens La Revue Prescrire1 en in de Domus Medica-richtlijn “Orale anticoagulatietherapie”2 is warfarine de vitamine K-antagonist van eerste keuze en het algoritme in de richtlijn is volledig opgesteld in functie van warfarine. Warfarine is wereldwijd de meest gebruikte vitamine K-antagonist. Het is een goedkoop geneesmiddel dat, ondanks zijn nauwe therapeutisch-toxische marge, de vele mogelijke interacties en de noodzaak van regelmatige INR-monitoring, door vele patiënten met grote tevredenheid en efficiënt wordt gebruikt. Omschakelen van deze patiënten op een ander anticoagulans, zal niet eenvoudig zijn.
Het BCFI en verschillende artsengroepen dringen er dan ook op aan om de beschikbaarheid van warfarine in België ook na 1 maart 2019 te garanderen. Onder andere in Frankrijk, Spanje en het Verenigd Koninkrijk blijven specialiteiten op basis van warfarine beschikbaar.
Na succesvolle onderhandelingen tussen FAGG, RIZIV en de fabrikant, heeft deze laatste besloten het geneesmiddel toch op de markt te houden.
Overigens wordt er vanuit Australië, waar verschillende specialiteiten op basis van warfarine beschikbaar zijn, gewaarschuwd dat zelfs het switchen tussen deze verschillende specialiteiten gepaard kan gaan met ontregeling van de INR.3

Omschakelen van warfarine naar een andere vitamine K-antagonist

Als warfarine zou verdwijnen, blijven 2 andere vitamine K-antagonisten beschikbaar in België: acenocoumarol (Sintrom® 1 mg, niet deelbaar, en Sintrom® 4 mg, deelbaar in 4) en fenprocoumon (Marcoumar® 3 mg, deelbaar in 4). De halfwaardetijd van warfarine is gemiddeld 40 uur. Acenocoumarol heeft een kortere halfwaardetijd (8u), waardoor dosisverschillen (na aanpassing o.b.v. INR, maar ook bij te late of vergeten dosis) snel duidelijk worden en de INR vaak meer schommelt dan bij langer werkende vitamine K-antagonisten. Fenprocoumon heeft dan weer een veel langere halfwaardetijd (140-160u), wat meestal leidt tot minder INR-schommelingen, maar ook een tragere reactie op dosisaanpassingen. Men kan geen wetenschappelijk gebaseerde aanbeveling doen over de keuze tussen acenocoumarol en fenprocoumon. Er zijn geen goed onderbouwde richtlijnen voor het omschakelen van warfarine naar een andere vitamine K-antagonist. Op basis van een kleine Nederlandse studie4 worden wel conversiefactoren voorgesteld voor stabiele onderhoudsdosissen van verschillende vitamine K-antagonisten. Voor de omschakeling van warfarine naar fenprocoumon berekende men een conversiefactor van 0,41; voor de omschakeling van warfarine naar acenocoumarol berekende men een conversiefactor van 0,53.

De omschakeling zal onder nauwe INR-monitoring (om de 3-4 dagen) doorgevoerd moeten worden. Onvermijdelijk zullen zich hierbij problemen voordoen en zullen er fouten gemaakt worden.

De Federatie van Nederlandse Trombosediensten schreef op basis van bovenstaande conversiefactoren een leidraad (niet als richtlijn te beschouwen bij gebrek aan gegevens uit klinische studies)5 voor omschakeling tussen verschillende vitamine K-antagonisten. Voor omschakelen van warfarine naar andere vitamine K-antagonisten wordt hierin geen concreet schema opgesteld, gezien warfarine niet geregistreerd is in Nederland. Rekening houdend met de halfwaardetijd van de verschillende vitamine K-antagonisten komen we, na overleg met experten van de verschillende Belgische universiteiten, tot onderstaande schema’s voor de omschakeling van warfarine naar fenprocoumon of acenocoumarol. Deze berusten louter op expert opinion.

Omschakelen van warfarine naar fenprocoumon (Marcoumar®)

- Bepaal de INR de dag vóór omschakeling en bereken de te verwachten onderhoudsdosis fenprocoumon, bij voorkeur op weekbasis (om zo tot een weekschema te komen waarbij de toediening van kwartjes van tabletten fenprocoumon vermeden wordt).
- De meeste door ons geraadpleegde experten raden het gebruik van een ladingsdosis fenprocoumon de eerste 2 dagen van omschakelen aan.
- Op basis van de INR-waarde vóór omschakeling en het individuele risicoprofiel voor trombo-embolie en voor bloedingscomplicaties van de patiënt, kan dit schema aangepast worden. In geval van hoge INR vóór omschakeling en/of hoog bloedingsrisico kan de ladingsdosis verminderd worden of zelfs achterwege gelaten worden. In geval van lage INR vóór omschakeling en/of hoog tromboserisico, is de ladingsdosis zeker aangewezen.
- Een eerste INR-controle wordt best uitgevoerd op dag 3 of 4. Vanaf dan kan de dosis fenprocoumon aangepast worden op geleide van de INR; hou rekening met de lange halfwaardetijd van fenprocoumon en dus tragere reactie op dosisaanpassingen.

Omschakelen van warfarine naar acenocoumarol (Sintrom®)

- Bepaal de INR de dag vóór omschakeling en bereken de te verwachten onderhoudsdosis acenocoumarol, eventueel op weekbasis.
- De eerste 2 dagen wordt acenocoumarol aan de helft van de berekende dosis gegeven.
- Op basis van de INR-waarde vóór omschakeling en het individuele risicoprofiel voor trombo-embolie en voor bloedingscomplicaties van de patiënt, kan dit schema aangepast worden. In geval van hoge INR vóór omschakeling en/of hoog bloedingsrisico kan de dosis acenocoumarol trager opgebouwd worden.
- Een eerste INR-controle wordt best uitgevoerd op dag 3. Vanaf dan kan de dosis acenocoumarol aangepast worden op geleide van de INR; hou rekening met de korte halfwaardetijd van fenprocoumon en dus snellere reactie op dosisaanpassingen.

Tijdelijk gebruik van heparines met laag moleculair gewicht: te vermijden

Tijdelijk gebruik van heparines met laag moleculair gewicht (LMWH) gedurende enkele dagen wordt gezien als een optie bij hoog tromboserisico5, maar dient volgens de door ons geraadpleegde experten zoveel mogelijk vermeden te worden. Enkel bij patiënten met sterk verhoogd tromboserisico en dus strikte indicatie voor orale anticoagulatie kunnen LMWH’s in geval van een gedocumenteerde subtherapeutische INR gedurende enkele dagen ingeschakeld worden tot de INR zich weer in de therapeutische range bevindt.

Voor heel wat indicaties (behandeling DVT, preventie trombo-embolische processen bij VKF) vormen de directe orale anticoagulantia (DOAC’s) een even werkzaam en veilig (toch op korte en middellange termijn), maar duurder (zowel voor de patiënt als voor de ziekteverzekering) alternatief. Voor patiënten die anticoagulantia nemen omwille van een mechanische hartklep zijn de DOAC’s echter gecontra-indiceerd. Er zijn geen studies met de DOAC’s uitgevoerd bij patiënten met een indicatie voor orale anticoagulatie omwille van een mitralisklepstenose. Voor deze twee groepen patiënten blijven vitamine K-antagonisten de enige optie. De veiligheid van de DOAC’s op lange termijn is nog niet gekend, het effect ervan op de bloedstolling is niet met standaard laboratoriumtesten te monitoren en niet voor al deze middelen is een antidoot beschikbaar. Voor patiënten die een nieuwe anticoagulerende behandeling starten, blijven vitamine K-antagonisten daarom bij veel patiënten een goede eerste keuze (zie Folia januari 2017). Het BCFI is van mening dat er onvoldoende argumenten zijn om patiënten die goed geregeld zijn met een vitamine K-antagonist om te schakelen naar een DOAC.
Indien toch beslist wordt om te schakelen naar een DOAC, wordt warfarine gestopt en de DOAC opgestart van zodra de INR lager is dan 2,05,6, hoewel de SKP’s van edoxaban (2,5) en rivaroxaban (3,0) hogere INR-waarden vermelden.

Specifieke bronnen